低分子肝素與利伐沙班預(yù)防脊柱外科術(shù)后下肢深靜脈血栓比較

宋江濤，陳嘉聯(lián)

作者單位：漢川市人民醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院漢川醫(yī)院骨二科，湖北 漢川431600

深靜脈血栓（DVT）是靜脈血栓栓塞癥［1］（VTE）的一種，DVT是指深靜脈腔內(nèi)血液的病態(tài)凝結(jié)，血塊可留在原位或流經(jīng)至肺動脈導(dǎo)致肺動脈栓塞（PE）［2-3］。大量關(guān)于脊柱手術(shù)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)VTE發(fā)生率為1.3%～30.0%［4］，如果不及時發(fā)現(xiàn)，極易形成肺栓塞，死亡率高達(dá)9%～50%［5］。由于臨床脊柱手術(shù)類型種類多、病人罹患基礎(chǔ)疾病的類型也不同，因此需制定個體化預(yù)防靜脈血栓的抗凝藥物的選擇方案。本研究擬比較低分子肝素與利伐沙班在預(yù)防脊柱外科術(shù)后下肢DVT的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年1月至2019年1月于漢川市人民醫(yī)院擬行脊柱外科手術(shù)病人180例。其中椎間盤突出者112例，椎骨創(chuàng)傷者32例，椎管狹窄者36例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診需行脊柱手術(shù)治療；（2）術(shù)前凝血功能檢查正常；（3）術(shù)前血管彩超未見靜脈血栓；（4）未使用任何類型抗凝藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期有活動性出血病人；（2）既往有下肢靜脈曲張或血栓病史；（3）藥物過敏；（4）嚴(yán)重腦、心、肝、肺、腎功能不全；（5）下肢靜脈瓣功能不全；妊娠及哺乳期婦女；（6）術(shù)前診斷為DVT或PE者；（7）靜脈血栓行物理預(yù)防或藥物預(yù)防禁忌證者。

本研究入組的所有病人均自愿簽署知情同意書，且本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。180例病人按同部位同類型的脊柱術(shù)及同年齡段的人群要求以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各組90例。對照組中，男44例，女46例；年齡（41.27±4.42）歲，范圍為29～65歲。觀察組中，男41例，女49例；年齡（40.35±3.61）歲，范圍為27～64歲。兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：彩色多普勒超聲檢查靜脈管徑擴(kuò)張，回聲低或近似無回聲；或管徑無明顯擴(kuò)張，回聲漸漸增強(qiáng)，管腔內(nèi)見密集實(shí)性低回聲充填，栓塞部位血管內(nèi)徑正常或增寬；并且病人出現(xiàn)肢體腫脹、疼痛、淺靜脈曲張癥狀，提示靜脈血栓。如部分病人不出現(xiàn)上述癥狀，但彩超提示靜脈血栓者，仍確診為DVT。

1.2治療方法兩組行脊柱手術(shù)病人均于術(shù)后第1天至2個月采用加壓彈力襪的物理預(yù)防方式來預(yù)防下肢DVT。觀察組病人術(shù)后給予利伐沙班（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180075，批號bxhus92，10毫克/片）每晚1次1片口服；對照組病人術(shù)后給予低分子肝素鈣注射液（葛蘭素史克有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20090005，批號 Bj52338，0.4 mL∶4 100 U抗Ⅹa因子/支）每天1次1支皮下注射；兩組均治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)觀察兩組病人手術(shù)治療前及術(shù)后7 d，術(shù)后 14 d凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）、下肢DVT發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。術(shù)后7 d及14 d根據(jù)下肢血管彩超判斷下肢無癥狀性DVT形成。血栓栓塞發(fā)生率＝（癥狀性血栓栓塞例數(shù)+無癥狀性血栓栓塞例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多時點(diǎn)觀測資料則行重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料以例數(shù)及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組脊柱術(shù)后病人血栓栓塞發(fā)生情況比較兩組發(fā)生血栓栓塞總例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。對照組2例發(fā)生左側(cè)肌間靜脈血栓；1例發(fā)生腓靜脈血栓；觀察組1例發(fā)生右側(cè)脛后靜脈血栓；兩組未出現(xiàn)切口滲血，切口周圍血腫，硬膜外血腫。

表1 兩組脊柱手術(shù)后病人血栓栓塞發(fā)生情況比較/例（%）

2.2兩組脊柱手術(shù)病人出凝血相關(guān)指標(biāo)比較治療前，兩組病人的術(shù)前PT、FIB、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后7 d，兩組病人PT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后14 d，兩組病人PT水平均顯著高于同組術(shù)前（P＜0.05），觀察組PT顯著高于對照組（P＜0.05）。術(shù)后7 d及14 d時，兩組病人FIB、D-D水平較術(shù)前均顯著升高（P＜0.05）；觀察組FIB、D-D水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3兩組病人術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組病人不良反應(yīng)表現(xiàn)為：牙齦出血、皮下瘀斑、糞便隱血、肝功能損害及活化部分凝血酶時間異常，其中對照組共9例不良反應(yīng)，觀察組共發(fā)生8例不良反應(yīng)，兩組各類不良反應(yīng)發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

脊柱手術(shù)入路方式，手術(shù)時間長、長時間制動、出血量大、輸血量大、既往的VTE病史、多節(jié)段手術(shù)、存在神經(jīng)損害、出血多及輸血、多發(fā)性脊柱創(chuàng)傷、脊柱惡性腫瘤、既往有靜脈血栓史、雌激素治療，長期口服避孕藥、合并基礎(chǔ)?。ǜ啐g，吸煙，體質(zhì)量指數(shù)高，高血壓，糖尿病，高脂血癥，心/腦血管病史等）等這些因素與VTE的發(fā)生密切相關(guān)［6-8］。脊柱術(shù)后VTE的發(fā)生往往是幾種因素相互影響、相互促進(jìn)的，不同的機(jī)體對于幾種不同危險因素的反應(yīng)也不同。脊柱損傷后發(fā)生靜脈血栓的原因：（1）脊柱神經(jīng)損傷交感神經(jīng)沖動中斷引起血管代謝改變導(dǎo)致血液潴留［9-10］；（2）創(chuàng)傷激活機(jī)體促凝血機(jī)制，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)［11］；（3）由于骨折或疼痛使得病人活動減少，血液流動減慢［12］。對于高危人群進(jìn)行綜合情況評估，采用物理預(yù)防措施及個體化用藥方案，降低VTE發(fā)生率是預(yù)防DVT發(fā)生的重點(diǎn)。

表2 兩組脊柱手術(shù)病人出凝血相關(guān)指標(biāo)比較/

表2 兩組脊柱手術(shù)病人出凝血相關(guān)指標(biāo)比較/

注：PT為凝血酶原時間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原，D-D為D-二聚體。與同組術(shù)前比較，aP＜0.05；與對照組同時點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別對照組術(shù)前術(shù)后7 d術(shù)后14 d觀察組術(shù)前術(shù)后7 d術(shù)后14 d球型性檢驗(yàn)HF系數(shù)，P值例數(shù)90 PT/s FIB/（g/L）D-D/（mg/L）9.55±0.91 9.97±1.12 12.43±1.32a 3.34±1.12 7.73±1.29a 6.02±1.01a 0.13±0.09 2.44±0.15a 1.78±0.28a 90 9.72±1.17 10.17±1.35 14.22±1.42ab 0.954，0.136 3.47±0.82 5.17±0.97ab 3.72±0.57ab 0.976，0.122 0.20±0.17 1.27±0.08ab 0.84±0.16ab 0.830，＜0.001組間F，P值5 473.84，＜0.001時間F，P值1 354.09，＜0.001 2 326.28，＜0.00127.27，＜0.001交互F，P值58.439，＜0.001 425.03，＜0.001 148.12，＜0.001 98.50，＜0.001810.48，＜0.001

在凝血功能相關(guān)指標(biāo)中，凝血原酶時間有效反映DVT形成情況［13］；活化部分凝血活酶時間縮短反映的是血栓形成前的狀態(tài)［14］；纖維蛋白原濃度反映機(jī)體的凝血狀態(tài)。研究報道DVT形成與凝血功能異常呈正相關(guān)［15］，凝血功能指標(biāo)異常數(shù)量越多，表明機(jī)體的凝血功能異常越嚴(yán)重。D-D反應(yīng)纖維蛋白溶解功能，機(jī)體血栓形成則D-D濃度增高［16］。彩色多普勒超聲靈敏度強(qiáng)、準(zhǔn)確性高是診斷DVT的首選方法，可了解靜脈管腔內(nèi)壁光滑度、內(nèi)徑大小，血栓大小、位置及活動度，血流信號等［17-18］。

表3 兩組脊柱手術(shù)病人不良反應(yīng)比較/例（%）

作為臨床常用的抗凝藥物，低分子肝素在皮下能被很好地吸收、劑量反應(yīng)可預(yù)測、半衰期長、出血風(fēng)險?。?9］；利伐沙班通過抑制凝血因子Ⅹa，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，且每日單次口服無須監(jiān)測［20］。本研究結(jié)果顯示，對照組病人術(shù)后血栓栓塞發(fā)生率高于觀察組，但兩組發(fā)生血栓栓塞總例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組2例發(fā)生左側(cè)肌間靜脈血栓；1例發(fā)生腓靜脈血栓，觀察組1例發(fā)生右側(cè)脛后靜脈血栓；兩組均未出現(xiàn)切口滲血，切口周圍血腫，硬膜外血腫，提示使用低分子肝素及利伐沙班的使用時間及劑量是相對安全有效的。術(shù)后14 d，觀察組病人術(shù)后PT較對照組延長（P＜0.05），表明利伐沙班抑制血栓形成性能更佳。兩組病人術(shù)后FIB及D-D均明顯升高（P＜0.05），其原因可能為：FIB血漿纖維蛋白原是肝臟合成的也是血漿中含量最多的纖維蛋白，在機(jī)體受損時，能使得血細(xì)胞相互作用導(dǎo)致病人的血液黏稠度增加從而加速血栓形成，而D-D是纖維蛋白原經(jīng)交聯(lián)成纖維蛋白再經(jīng)過纖維蛋白酶水解產(chǎn)生的一種特異性產(chǎn)物，它反映血管內(nèi)有血栓形成及纖溶活動。在長時間手術(shù)操作引起的血管炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮損傷以及手術(shù)期間的制動及全身麻醉使得中樞神經(jīng)抑制血流減慢等原因造成兩者的升高；但動態(tài)觀察術(shù)后7～14 d，觀察組病人上述指標(biāo)呈逐漸下降趨勢，表明利伐沙班可有效降低術(shù)后血液中FIB和D-D的濃度，改善術(shù)后血液機(jī)體呈現(xiàn)的高凝狀態(tài)，并且利伐沙班不增加凝血酶原時間，避免了出血傾向。兩組病人不良反應(yīng)總發(fā)生率間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明脊柱手術(shù)病人使用低分子肝素及利伐沙班進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療安全性均良好。

雖然脊柱手術(shù)后VTE的發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，因此提高脊柱手術(shù)病人術(shù)后VTE的預(yù)防意識有重要意義，對于高?；驑O高危病人，采用物理預(yù)防的同時，術(shù)后預(yù)防性給予低分子肝素或利伐沙班，能有效預(yù)防術(shù)后DVT發(fā)生。