多位點經(jīng)顱隨機噪聲刺激治療慢性耳鳴40例的療效及安全性研究

鐘零珠，林智，孫麗霞

作者單位：?？谑械谌嗣襻t(yī)院五官科，海南 ?？?70000

世界上有數(shù)百萬人深受耳鳴的困擾，耳鳴病人經(jīng)常感到耳中出現(xiàn)特殊的聲音，使人心煩意亂、坐立不安，嚴(yán)重影響了日常生活和工作［1］。相關(guān)報道指出，6%～25%的耳鳴病人是慢性耳鳴，其發(fā)病原因復(fù)雜，病程多超過1年，并且藥物治療效果差，反復(fù)性強，目前仍是一個世界性難題［2-3］。目前，世界上前沿的慢性耳鳴治療方法中具有代表性的是經(jīng)顱隨機噪聲刺激（tRNS）法，是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，具有便攜、無損傷、低成本、安全、長效等特點［4-5］。來自哥廷根大學(xué)的Terney等［6］于2008年第1次在人體水平上應(yīng)用了tRNS，該研究表明，健康受試者通過使用交替電流以及隨機頻率噪聲，其運動皮層興奮性由10 min延長到60 min。另有相關(guān)研究表明，tRNS分別通過對單一位點前額葉皮層、頂葉皮層的刺激，在焦慮［7-8］、抑郁［9］、疾病的治療上有一定的效果。同時有研究表明tRNS對聽覺皮層的刺激可以在一定程度上改善聽力障礙［10］，故我們推測tRNS可用于慢性耳鳴的治療。慢性耳鳴是一種綜合病變，聽覺神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、記憶系統(tǒng)及相關(guān)邊緣系統(tǒng)的異常連接導(dǎo)致了其發(fā)病，并且異常連接的場景越復(fù)雜，耳鳴的時間越長［11-12］，這就需要通過tRNS多位點刺激神經(jīng)，但其療效及安全性卻鮮有報道。故本研究旨在探討多位點tRNS對慢性耳鳴的療效及安全性，以期在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上將該治療方案應(yīng)用于臨床。

1 資料與方法

1.1一般資料選取?？谑械谌嗣襻t(yī)院耳鼻喉科自2017年1月至2019年1月就診的80例慢性耳鳴病人，年齡（43.34±8.64）歲。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程1年以上；（2）主觀性耳鳴；（3）自愿參與研究并簽署知情同意書；（4）資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）客觀性耳鳴者；（2）接受耳鳴其他治療者，病因可治療性耳鳴者；（3）接受過經(jīng)顱磁刺激治療者；（4）嗜酒、藥物濫用者；（5）腦器質(zhì)性疾病、顱內(nèi)壓增高、腦部外傷手術(shù)史、顱內(nèi)有異物或金屬植入物、心臟安裝起搏器、心臟內(nèi)有導(dǎo)線或金屬支架、體周或體內(nèi)有無法移除金屬物、耳內(nèi)助聽器佩戴、人工耳蝸植入、癲癎發(fā)作史、癲癎家族史、電抽搐治療史、妊娠婦女等經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證者。

1.3方法

1.3.1 測試及干預(yù)工具

1.3.1.1 耳鳴心理聲學(xué)檢測 采用聽尼特（Tinni Test）耳鳴綜合診斷治療儀檢測國際公認(rèn)的耳鳴心理聲學(xué)指標(biāo)［13］：耳鳴音調(diào)匹配（tinnitus pitch matching，PM）、耳鳴響度匹配（tinnitus loudness matching，LM）。其中對單側(cè)耳鳴病人，只測試耳鳴耳；對雙側(cè)響度一致的病人，右耳作為測試耳；對雙側(cè)響度不同的病人，兩耳分別測試。

1.3.1.2 耳鳴活動問卷測試 采用潘濤翻譯的美國愛荷華大學(xué)耳鳴活動問卷，Cronbach系數(shù)為0.952，共分為4個維度：思想（Thoughts）、情緒（Emotion）、聽力（Hearing）和睡眠（Sleep），每個維度5個條目，共20個條目［14］。采用5級的分制計算總分，總分越高，耳鳴對病人日常生活的影響越大。

1.3.1.3 tRNS 使用便攜式電池驅(qū)動的恒定電流刺激器裝置提供tRNS。電流強度設(shè)定為2 mA。刺激位置有聽覺皮層、前額葉皮層、頂葉皮層刺激，每次治療時間固定為20 min。交流電以斜坡狀模式增加，達(dá)到所需強度，上升和下降時間為30 s。

1.3.2 分組及流程 將選取的80例慢性耳鳴病人按隨機數(shù)字表法分為兩組（每組各40例）：單位點刺激組，男21例，女19例，年齡（43.21±3.25）歲，只刺激聽覺皮層；多位點刺激組：男17例，女23例，年齡（42.15±1.69）歲，刺激聽覺皮層、前額葉皮層和頂葉皮層。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝1.830，P＝0.071；χ2＝0.802，P＝0.502）。先進(jìn)行耳鳴心理聲學(xué)檢測和耳鳴活動問卷填寫，記錄相關(guān)數(shù)據(jù)；隨后分別進(jìn)行tRNS治療，按照每周兩次、持續(xù)4周的方案同步進(jìn)行，治療4周后，對兩組再進(jìn)行耳鳴心理聲學(xué)檢測并填寫耳鳴活動問卷，記錄相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。每次治療后，從5個方面（有無頭痛、麻痹、意識不清、全身疼痛及其他不良感受）詢問病人的不良反應(yīng)情況并記錄分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用Graphpad prism 6.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以xˉ±s表示計量資料，用配對t檢驗進(jìn)行組內(nèi)比較，成組t檢驗進(jìn)行組間比較；以百分比表示計數(shù)資料，用χ2檢驗進(jìn)行組間比較。當(dāng)P＜0.05時差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 tRNS治療前后兩組病人耳鳴情況說明通過對兩組病人tRNS治療前后慢性耳鳴情況的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：兩組病人的耳鳴心理聲學(xué)檢測值及耳鳴活動問卷得分別顯著降低（P＜0.05），說明單位點及多位點tRNS治療均對慢性耳鳴有效果；tRNS治療后，多位點組同單位點組比較，耳鳴心理聲學(xué)檢測值、耳鳴活動問卷得分明顯下降（P＜0.05），說明多位點tRNS的治療效果優(yōu)于單位點組，詳見表1。

2.2兩組病人應(yīng)用tRNS治療后的不良反應(yīng)兩組均存在輕微不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率均為7.5%，各項不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

3 討論

現(xiàn)社會由于職業(yè)高壓及個人習(xí)慣的影響，很多人在生活中出現(xiàn)了慢性耳鳴的現(xiàn)象［15］。長時間的慢性耳鳴能損害聽力、影響睡眠、影響情緒，進(jìn)而影響日常工作生活，對病人身心造成一定的傷害［16］。耳鳴是一種自我感受性疾病，但通過心理聲學(xué)檢測可以證實耳鳴是客觀存在的，其中PM及LM是耳鳴心理聲學(xué)的關(guān)鍵性指標(biāo)［17］。相關(guān)研究表明PM、LM的降低可以說明耳鳴狀況的好轉(zhuǎn)［18］。另一方面，耳鳴活動問卷是臨床上常用的耳鳴問卷，通過該問卷我們可以探討耳鳴對病人聽覺功能和日常生活的影響。相關(guān)研究指出，耳鳴活動問卷分?jǐn)?shù)的降低表明耳鳴對病人日常生活的影響變?。?9］。

表1 兩組慢性耳鳴病人經(jīng)顱隨機噪聲刺激（tRNS）治療后慢性耳鳴評價情況/

表1 兩組慢性耳鳴病人經(jīng)顱隨機噪聲刺激（tRNS）治療后慢性耳鳴評價情況/

注：LM為耳鳴響度匹配，PM為耳鳴音調(diào)匹配

項目 單位點組（n＝40） 多位點組（n＝40） 兩組比較t，P值LM/dB HL PM/Hz耳鳴活動問卷/分思想/分情緒/分聽力/分睡眠/分治療后29.604，＜0.001 29.976，＜0.001 13.041，＜0.001 21.440，＜0.001 31.326，＜0.001 14.935，＜0.001 10.560，＜0.001治療前36.67±4.12 437.17±12.39 67.72±3.58 18.41±2.28 15.36±2.17 19.43±2.63 13.52±1.28治療后23.12±1.06 253.17±14.38 24.13±2.77 5.28±0.46 4.33±0.34 8.45±0.71 6.07±0.64 t，P值18.289，0.001 59.262，0.001 62.114，0.001 65.489，0.001 98.374，0.001 39.012，0.001 25.924，0.001治療前38.29±3.26 435.25±13.31 66.56±3.43 17.62±1.67 15.89±2.91 18.21±3.24 13.28±2.05治療后11.52±2.24 167.59±10.92 16.45±2.49 3.65±0.14 2.21±0.26 6.27±0.59 4.32±0.83 t，P值37.886，0.001 73.243，0.001 89.766，0.001 78.547，0.001 117.651，0.001 45.878，0.001 31.236，0.001治療前1.950，0.055 0.668，0.506 1.480，0.143 1.768，0.081 0.923，0.359 1.849，0.069 0.628，0.532

表2 兩組慢性耳鳴病人應(yīng)用經(jīng)顱隨機噪聲刺激（tRNS）治療后的不良反應(yīng)/例

tRNS是1985年由Barker及其助手創(chuàng)立的一種腦皮質(zhì)刺激方法，是一種可影響和改變大腦功能的生物刺激技術(shù)。由于功能方面的特殊性以及安全、無創(chuàng)、無痛等優(yōu)點［20］。其工作原理為：磁刺激儀通過電容器快速放電到線圈，產(chǎn)生一個時程極短的強大脈沖磁場，磁場可以無衰減地通過皮膚和顱骨在大腦皮質(zhì)誘發(fā)出與線圈電流同方向的感應(yīng)電流，感應(yīng)電流使神經(jīng)細(xì)胞的興奮性發(fā)生改變，起到興奮或抑制神經(jīng)元活動的作用。磁刺激儀由儲能電容（電源）、固態(tài)開關(guān)和線圈組成。由于人體各種組織的電導(dǎo)率差異較大，其中神經(jīng)組織的電導(dǎo)率較大，而肌肉、骨骼的則較小，因此在肌肉、骨骼中幾乎不產(chǎn)生電流，而神經(jīng)組織中電流密度則很大。當(dāng)電流超過神經(jīng)組織興奮閾值時，即能產(chǎn)生刺激作用。中樞重塑與耳鳴關(guān)系密切，中樞神經(jīng)活動異常是耳鳴的主要原因之一，表現(xiàn)為聽覺皮層音頻部位圖的重組，神經(jīng)元發(fā)放速率的增加及神經(jīng)同步化的改變等。tRNS使皮層和中樞其他區(qū)域的神經(jīng)活動發(fā)生改變，通過雙向調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能之間的平衡來治療疾病。正是基于這樣的理論基礎(chǔ)，TMS被應(yīng)用于慢性耳鳴的治療中。

在本研究中，多位點tRNS治療后，病人的耳鳴心理聲學(xué)檢測值、耳鳴活動問卷得分明顯降低，說明病人的慢性耳鳴狀況有了明顯的好轉(zhuǎn)，并且治療效果優(yōu)于單位點tRNS治療（P＜0.05）。其機理可歸結(jié)為，可多位點tRNS是給予大腦皮質(zhì)部位一定的刺激過程，在磁感應(yīng)原理的基礎(chǔ)上重復(fù)、持續(xù)有規(guī)律的刺激產(chǎn)生積累效應(yīng)，能抑制病人聽覺相關(guān)神經(jīng)元的異常電活動，誘導(dǎo)長期突觸抑制作用形成，以減輕聽覺皮質(zhì)與耳鳴相關(guān)的過度活動，實現(xiàn)皮質(zhì)功能區(qū)域性重建。刺激停止后累積產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)可持續(xù)到一段時間［21］。另外，由于tRNS治療所用RN電流是一種替代電流，其流動方向連續(xù)變化，陰極與陽極在每半個周期中相互替換，從而減少了對人體的不利影響。并且通過治療后對病人不良反應(yīng)的問詢發(fā)現(xiàn)，多位點tRNS治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，同單位點tRNS治療相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），同時無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，進(jìn)一步說明了多位點tRNS對慢性耳鳴治療的安全性。多位點tRNS一種非侵入性的、安全的、耐受良好的神經(jīng)皮層刺激方法。

綜上所述，多位點tRNS對慢性耳鳴具有治療作用，且效果明顯；另外其不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性強，具有較強的臨床應(yīng)用潛能。