D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥診療中的應(yīng)用臨床實踐

張伯瑋，任 靜，馬 睿，門劍龍

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心，天津 300052）

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)繼發(fā)性纖溶降解后的特異性片段，當(dāng)血管內(nèi)纖維蛋白負(fù)荷增加時，其血漿濃度顯著增高，是能靈敏反映高凝狀態(tài)或血栓形成的生物標(biāo)志物，目前已被作為排除靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）診斷的經(jīng)典工具[1-2]。此外，D-二聚體是各類病理生理因素作用于出凝血系統(tǒng)后產(chǎn)生的“最終”產(chǎn)物，其在血漿中的半減期約為8 h。患者如長時間出現(xiàn)血漿D-二聚體高水平，則提示機體存在持續(xù)的凝血紊亂和纖維蛋白形成。因此，該指標(biāo)能幫助醫(yī)師識別潛在的血栓形成傾向，不但有助于疾病求因，還可通過連續(xù)監(jiān)測以評估患者的療效、判斷預(yù)后和指導(dǎo)抗凝治療。本文結(jié)合近年來高質(zhì)量的研究證據(jù)（如系統(tǒng)評價和薈萃分析、隨機對照試驗等），對D-二聚體在VTE診療實踐中的進展及應(yīng)用規(guī)則進行介紹。

排除診斷

血漿D-二聚體檢測在VTE診斷中具有高靈敏度和極佳的陰性預(yù)期值，與Wells評分或Geneva評分等驗前概率評分聯(lián)合應(yīng)用時，非高度可能性患者如其D-二聚體檢測結(jié)果呈陰性，則可排除VTE[1-2]。但需注意，在驗前概率評分中，“非高度可能性”在臨床可能性三分類法中的定義是 “低、中度可能性”，而在修訂版Geneva評分的臨床可能性二分類法中其定義則是“低度可能性”。

一、排除診斷的性能

近5年來，有多項系統(tǒng)評價和薈萃分析進一步驗證了D-二聚體在不同人群中排除VTE的診斷價值[3-8]。Singh等[3]的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示，D-二聚體檢測結(jié)合驗前概率評分（如Wells評分）排除非高度可能性的疑似肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）急診患者的總靈敏度為97%，總特異度為23%。Geersing等[4]的薈萃分析顯示，Wells評分為低度可能性結(jié)合D-二聚體陰性提示深靜脈血栓形成的風(fēng)險很低 （1.2%，95%CI為0.7%～1.8%），且該模式適用于不同D-二聚體分析方法（定量或定性）、接受初級護理或住院的患者。Bass等[5]的薈萃分析顯示，在住院患者中，修訂版Wells評分（臨界值≤4分）排除VTE的總靈敏度為72.1%，總特異度為62.2%，而其如與D-二聚體檢測聯(lián)合使用，則排除VTE的總靈敏度為99.7%，總特異度為10.8%。需要注意的是，患者如曾有VTE病史，則可能會降低D-二聚體排除VTE的特異度。Fabiá 等[6]的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示，根據(jù)Wells評分以及D-二聚體檢測可安全排除有VTE病史患者的PTE診斷，但排除診斷效果差于無VTE病史的患者。

基于目前的研究證據(jù)，聯(lián)合應(yīng)用Wells評分（或Geneva評分）和D-二聚體檢測對VTE進行排除診斷具有很高的靈敏度和安全性，目前已被作為經(jīng)典模式在國內(nèi)外臨床廣泛使用，并被主流指南所推薦。另一方面，許多臨床病理生理因素都可導(dǎo)致凝血功能活化，使機體的血漿D-二聚體水平升高，因此對于D-二聚體水平顯著升高的患者需結(jié)合個體情況及臨床背景（年齡、體重、原發(fā)疾病、合并癥、治療史等）進行綜合評估。

二、臨界值的年齡調(diào)整

老年人是VTE的高發(fā)人群，及時有效診斷VTE對于降低高齡患者的死亡率有重要意義。然而現(xiàn)實存在的問題是，即使在健康情況下，老年人的血漿D-二聚體水平也會隨著其年齡增大而逐漸增高，從而使傳統(tǒng)的血漿D-二聚體臨界值（如500 μg/L）在排除VTE中的特異度進一步降低。2014年至2016年間，有2個系統(tǒng)評價和薈萃分析、1項多中心前瞻性研究總結(jié)了一種新模式，即通過年齡調(diào)整D-二聚體的診斷臨界值。針對50歲以上的臨床低度VTE可能性患者，調(diào)整臨界值=年齡×10 μg/L。這些研究顯示，經(jīng)過年齡調(diào)整的D-二聚體臨界值不但可保持排除VTE的高靈敏度，還提高了特異度[7-9]。

Schouten等[7]的研究顯示，當(dāng)D-二聚體臨界值為500 μg/L時，其排除VTE的特異度在51～60歲、61～70歲、71～80歲和＞80歲患者組中分別為57.6%、39.4%、24.5%和14.7%；而在進行了年齡調(diào)整（年齡×10 μg/L）后，其特異度分別上調(diào)至62.3%、49.5%、44.2%和35.2%，同時D-二聚體的診斷靈敏度均保持在97%以上，從而優(yōu)化了D-二聚體檢測在50歲以上非高度臨床可能性患者中排除VTE的效能。van Es等[8]評價和比較了采用D-二聚體檢測多種不同情況的患者（如住院患者、癌癥、慢性阻塞性肺疾病、既往有VTE病史以及≥75歲患者）排除PTE的有效性及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)年齡調(diào)整（年齡×10 μg/L）后，D-二聚體檢測排除PTE的準(zhǔn)確率從28%增加至33%，而錯誤率則在所有觀察亞組中均低于3%，并使經(jīng)影像學(xué)檢查排除PTE的疑似患者增加了5個百分點。Righini等[9]的多中心前瞻性研究納入了766例75歲以上的老年患者（均為非高度可能性或不典型VTE患者），其中673例患者根據(jù)年齡調(diào)整了D-二聚體的臨界值，從而將排除PTE的百分比從6.4%提高到29.7%，且未出現(xiàn)任何假陰性結(jié)果。

結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)，目前國內(nèi)外指南[1-2,10]均將按年齡調(diào)整的臨界值作為提高D-二聚體檢測排除高齡患者不典型VTE的有效模式。

三、惡性腫瘤患者排除VTE的臨界值

癌癥相關(guān)病理性凝血活化幾乎貫穿病程始終，故惡性腫瘤患者的血漿D-二聚體水平普遍偏高，且其與VTE危險度及不良臨床結(jié)局密切相關(guān)。對于疑似VTE的惡性腫瘤患者，D-二聚體的傳統(tǒng)臨界值（如500 μg/L）也面臨著診斷特異度降低和排除診斷能力不足的問題，同樣也需上調(diào)臨界值以提高診斷效能。歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）的2014年急性肺栓塞診斷和處理指南[10]基于較早期的文獻提出了“700 μg/L”和“年齡調(diào)整”2種臨界值調(diào)整方案，但其證據(jù)等級較低。2016年，Wilts等[11]報道了源自比利時、法國、荷蘭和瑞士等19個中心的前瞻性研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，低度VTE可能性的癌癥患者中，有9.9%的患者D-二聚體檢測結(jié)果為陰性（＜500 μg/L），而按年齡調(diào)整臨界值后（＞50歲患者，年齡×10 μg/L），檢測結(jié)果陰性的患者百分比上升到19.7%，與Wells評分結(jié)合判斷，癌癥患者排除PTE的百分比從6.3%提高至12.6%，且在3個月的隨訪期中，這些被排除PTE的患者均未發(fā)生VTE事件。該研究認(rèn)為，這種模式可在無需CT肺動脈造影檢查的情況下，有效排除癌癥患者發(fā)生VTE的可能。同年，van Es等[8]的薈萃分析（源自6個大型前瞻性研究，包括938例進展期癌癥患者）結(jié)果也顯示，依據(jù)年齡調(diào)整臨界值后，聯(lián)合Wells評分進行判斷，D-二聚體檢測結(jié)果呈陰性的患者在3個月隨訪期內(nèi)發(fā)生癥狀性VTE的概率很低（＜3%）。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，國內(nèi)近期的血栓循證指南[1-2]也采納了這一方式。

四、D-二聚體的檢測方法學(xué)

D-二聚體相對分子質(zhì)量的異質(zhì)性很大，基于不同原理的方法檢出D-二聚體片段的靈敏度和特異度差異顯著。由于各種D-二聚體檢測方法間沒有實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，其定量檢測結(jié)果的定義并不一致，常見纖維蛋白原當(dāng)量單位 （fibrinogen equivalent unit，F(xiàn)EU）和D-二聚體單位（D-dimer unit，DDU）2種形式，二者間無明確相關(guān)性，故不應(yīng)進行不同方法和不同報告方式之間的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和比較。因而對同一患者進行連續(xù)監(jiān)測時，應(yīng)采用來源于相同檢測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。在臨床上，選擇高靈敏度的D-二聚體檢測方法能幫助識別和排除VTE，因此醫(yī)師應(yīng)了解本醫(yī)療機構(gòu)使用的D-二聚體檢測試驗的診斷效能，以降低漏診風(fēng)險。

研究證據(jù)顯示，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗[12]、酶聯(lián)免疫熒光分析[13]、高敏感度定量微粒凝集法[12,14]和化學(xué)發(fā)光免疫分析[15]等原理的D-二聚體試驗可對VTE低度、中度可能性患者進行有效的排除診斷。上述方法也被ESC指南[10]、美國胸科醫(yī)師協(xié)會抗栓治療和血栓預(yù)防臨床實踐指南[16]以及美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會指南[15]所推薦。需要注意的是，目前沒有高質(zhì)量證據(jù)支持D-二聚體即時檢測方法（多為定性或半定量的即時檢測）能安全用于排除VTE。僅有少量研究顯示，這種簡易的D-二聚體檢測方法有中度靈敏度和一般的特異度，對于排除癥狀不典型的患者可能有一定價值[10]。

VTE風(fēng)險監(jiān)測

一、外科手術(shù)后的VTE風(fēng)險監(jiān)測

血漿D-二聚體水平會在手術(shù)后顯著上升，但由于手術(shù)相關(guān)組織損傷引起的D-二聚體水平升高往往掩蓋了病理性凝血功能活化，使臨床難以在術(shù)后最初階段借助D-二聚體監(jiān)測來評估患者發(fā)生VTE的風(fēng)險，因此選擇恰當(dāng)?shù)臋z測時機對準(zhǔn)確了解VTE危險度是非常重要的。Ulrych等[17]的研究顯示，普外科術(shù)后第7～10天時，患者的血漿D-二聚體水平仍顯著升高，部分患者甚至可持續(xù)增高超過30 d。Kimura等[18]的研究顯示，發(fā)生VTE的患者術(shù)后第7天的D-二聚體水平高于未發(fā)生VTE的患者。Kodama等[19]的研究顯示，婦科癌癥術(shù)后第3天出現(xiàn)高水平D-二聚體是術(shù)后發(fā)生VTE的獨立風(fēng)險因素，在婦科癌癥術(shù)后第3天至第10天中，接受依諾肝素和磺達肝癸鈉抗凝患者的D-二聚體水平顯著低于未接受抗凝治療的患者；在術(shù)后第5天至第7天，使用磺達肝癸鈉患者的D-二聚體水平顯著低于使用依諾肝素的患者。

目前的資料表明，對于非骨科手術(shù)患者（如普通外科、婦科）實施術(shù)后連續(xù)的D-二聚體監(jiān)測以評估VTE風(fēng)險，起始監(jiān)測時間應(yīng)不晚于術(shù)后第7天，但此模式的臨床有效性尚需進一步行大型前瞻性研究以驗證。

二、監(jiān)測惡性腫瘤患者的VTE風(fēng)險

由于病理性凝血功能活化持續(xù)存在于癌癥病程的各個階段（特別是腫瘤進展期），癌癥患者的血漿D-二聚體水平普遍升高，并與其VTE風(fēng)險程度及預(yù)后密切相關(guān)[20-21]。既往研究顯示，D-二聚體水平升高與癌癥患者總體生存期縮短顯著相關(guān)，不僅是癌癥相關(guān)VTE抗凝后血栓復(fù)發(fā)的生物學(xué)標(biāo)志物，也可作為癌癥患者死亡風(fēng)險增加的預(yù)后評估指標(biāo)；此外，D-二聚體水平降低也有助于識別可能從停止抗凝治療中受益的低風(fēng)險患者[22-23]。Ay等[24]將D-二聚體水平加入了Khorana評估量表，顯著提高了Khorana評估量表評估門診接受化療的癌癥患者VTE風(fēng)險評價的陰性預(yù)期值，結(jié)果顯示，0分患者（276例）6個月后VTE累積發(fā)生概率為1.5%，1分患者（229例）為3.8%，2分患者（221例）為9.6%，≥3分患者（93例）為17.7%。因此，連續(xù)監(jiān)測血漿D-二聚體水平是評估癌癥相關(guān)血液高凝趨勢的有效手段。

目前研究表明，血漿D-二聚體水平可作為預(yù)測癌癥患者VTE風(fēng)險的指標(biāo)，實施連續(xù)監(jiān)測有助于臨床準(zhǔn)確識別VTE高?；颊撸⒅贫ㄏ鄳?yīng)的抗凝預(yù)防策略。然而，目前存在的誤區(qū)是，對于尚未發(fā)生VTE的癌癥患者，一些醫(yī)師往往將D-二聚體排除VTE的臨界值（如500 μg/L）作為識別VTE風(fēng)險、指導(dǎo)預(yù)防性抗凝給藥的依據(jù)，常導(dǎo)致抗凝藥物過度使用。已有研究顯示，用于評估癌癥患者VTE危險度的D-二聚體臨界值應(yīng)高于排除VTE的臨界值（如1 400～1 500 μg/L）[25-27]。由于D-二聚體檢測系統(tǒng)間的差異，各醫(yī)療機構(gòu)需通過隊列隨訪研究制定出獨立的臨界值。

預(yù)測抗凝治療后VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險

血漿D-二聚體水平與纖維蛋白負(fù)荷量相關(guān)，因此通過動態(tài)監(jiān)測血漿D-二聚體水平有助于評估患者的血栓危險度、復(fù)發(fā)風(fēng)險（包括兒童及年輕人）以及VTE患者是否需要停止抗凝治療[25,28-31]。

Verhovsek等[32]的研究顯示，已去除誘因的初發(fā)VTE患者在完成3個月的抗凝治療后，在2年隨訪期內(nèi)，D-二聚體檢測結(jié)果為陰性者的年度VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險為3.5%，而結(jié)果為陽性者的年度VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險為8.9%。Douketis等[33]的薈萃分析顯示，女性患者1年內(nèi)的VTE復(fù)發(fā)率為5.3%，男性患者則為9.5%；女性患者3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為9.1%，男性患者為19.7%。在已去除誘因的VTE患者中，男性比女性有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[風(fēng)險比 （hazard ratio，HR）=2.2，95%CI為1.7～2.8]；而在調(diào)整了女性與首次VTE相關(guān)的激素因素后，男性的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險仍高于女性（HR=1.8，95%CI為1.4～2.5）。有明確誘因的VTE患者在暴露于主要危險因素后，男性與女性間的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險差異則無統(tǒng)計學(xué)意義 （HR=1.2，95%CI為0.6～2.4）。因此，與女性相比，初發(fā)VTE后的男性患者更應(yīng)考慮延長抗凝治療時間。Kearon等[34]對已接受了3～7個月抗凝治療且D-二聚體檢測結(jié)果呈陰性的VTE患者（均為去除誘因的初發(fā)血栓患者）進行了前瞻性隊列觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，停止抗凝治療1個月后D-二聚體檢測結(jié)果仍呈陰性的患者，如不再重啟抗凝治療，在平均為2.2年的隨訪期內(nèi)，VTE的總體復(fù)發(fā)率為6.7%/患者年，男性患者的復(fù)發(fā)率為9.7%/患者年，與雌激素治療無關(guān)的女性VTE患者復(fù)發(fā)率為5.4%/患者年，與雌激素治療相關(guān)的女性VTE患者復(fù)發(fā)率為0/患者年，3組間差異顯著（P=0.001）。該研究認(rèn)為，已去除誘因的初發(fā)VTE患者D-二聚體檢測結(jié)果呈陰性時，并不能成為男性患者血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險低的獨立證據(jù)（也不足以支持停止抗凝治療），但對于女性患者，則說明血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險低（包括近端深靜脈血栓形成或PTE），可以考慮停止抗凝治療。隨后，Kearon等[29]的另一項時間為5年的隊列研究顯示，D-二聚體檢測結(jié)果為陰性的患者停止治療后，其5年VTE總體復(fù)發(fā)率為21.5%，其中男性為29.7%，與雌激素治療無關(guān)的女性為17.0%，與雌激素治療相關(guān)的女性為2.3%，再次驗證了上述結(jié)論。

基于以上證據(jù)，目前的臨床認(rèn)知是，在已經(jīng)去除血栓誘因的初發(fā)VTE患者中，男性患者的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險高于女性患者；在初發(fā)有誘因的VTE患者中，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險在男性、女性間無差異。美國胸科醫(yī)師協(xié)會的抗栓治療和血栓預(yù)防臨床實踐指南[16]以及國內(nèi)指南[1-2]均推薦，對于已去除誘因的初發(fā)女性VTE患者，可以根據(jù)停止抗凝治療1個月后的D-二聚體水平，分析其VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險，評估是否需要延長抗凝治療時間。與女性相比，初發(fā)VTE后的男性患者則更應(yīng)考慮延長抗凝治療時間。

總結(jié)

D-二聚體檢測應(yīng)根據(jù)疾病類型、病情階段和診斷目的設(shè)置相應(yīng)的臨界值[5,25,35]，并避免將排除VTE的臨界值與評估VTE風(fēng)險的臨界值混淆。對于多數(shù)高齡患者和癌癥患者，排除VTE的臨界值需上調(diào)，以適度提高診斷特異度（2019年版ESC指南仍支持此觀點）[36]。此外，血漿D-二聚體水平已被臨床作為評估抗凝治療有效性和血栓復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)，但需注意，近期研究已表明抗血小板藥物不能有效降低D-二聚體水平[37]，因此臨床對D-二聚體評估和監(jiān)測VTE診療過程中應(yīng)結(jié)合相關(guān)規(guī)則，在解讀和評估數(shù)據(jù)時需綜合考慮患者的個體差異、臨床背景以及用藥情況。