原發(fā)性醛固酮增多癥的診治現(xiàn)狀及展望

蔣怡然，王衛(wèi)慶

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海 200025）

原發(fā)性醛固酮增多癥 （primary aldosteronism，PA）是一種常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓，在高血壓人群中其患病率為10%～20%。與原發(fā)性高血壓患者相比，PA患者的心、腦等高血壓靶器官損害更為嚴(yán)重。PA為腎上腺皮質(zhì)自主分泌醛固酮引發(fā)的疾病，其可導(dǎo)致體內(nèi)潴鈉排鉀、血容量增多，同時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑，患者臨床主要表現(xiàn)為高血壓和低血鉀。近年研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮過(guò)多是導(dǎo)致左心室肥大、微量白蛋白尿及心血管事件的重要危險(xiǎn)因素[1]，因此早期診斷PA并對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行治療至關(guān)重要。1957年，廣慈醫(yī)院（現(xiàn)為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）的鄺安堃、陳家倫、徐曼音等教授成功診治了國(guó)內(nèi)第一例PA患者，使我國(guó)的PA診斷及治療邁上了一個(gè)新臺(tái)階。2020年9月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布了《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專(zhuān)家共識(shí)（2020版）》[2]，更新了我國(guó)的PA診治規(guī)范。本文將介紹我國(guó)的PA診治現(xiàn)狀及展望。

PA的流行病學(xué)調(diào)查

過(guò)去，PA一直被認(rèn)為是少見(jiàn)病，而隨著診斷技術(shù)的提高，特別是將血醛固酮/腎素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）作為篩查指標(biāo)后，大大提高了該病的檢出率。2010年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)牽頭在全國(guó)11個(gè)省19個(gè)中心對(duì)1 656例難治性高血壓患者進(jìn)行PA篩查，首次報(bào)道PA的患病率為7.1%[3]。有研究對(duì)重慶社區(qū)的1 020例初診高血壓患者進(jìn)行篩查，結(jié)果顯示，我國(guó)初診高血壓患者中PA的發(fā)生率至少為4%，且與非PA患者相比，PA患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的比例較高，但兩者間的心血管事件發(fā)生率無(wú)差異[4]。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)2型糖尿病合并高血壓患者的PA患病率至少為19%，高醛固酮可能與糖尿病患者胰島素抵抗有關(guān)[5]，但是否需對(duì)所有2型糖尿病合并高血壓的患者進(jìn)行PA篩查仍需進(jìn)一步行大樣本研究。

PA的篩查、診斷及分型

一、篩查

1.ARR的檢測(cè)方法：自1981年Hiramatsu等[6]提出利用ARR篩查PA以來(lái)，ARR已在全球得到廣泛應(yīng)用。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南[7]及中國(guó)《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專(zhuān)家共識(shí)（2020版）》[2]建議，患者清晨起床后保持非臥位狀態(tài)（可以坐位、站立或者行走）至少2 h后測(cè)定ARR。ARR測(cè)定包括醛固酮與血漿腎素活性比值及醛固酮與腎素濃度比值，前者采用放射免疫分析法測(cè)定血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA），即血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ的轉(zhuǎn)化率。然而，這種方法受血管緊張素原濃度影響，且測(cè)定過(guò)程中還可能受樣品預(yù)處理、培養(yǎng)時(shí)間、pH值或其他因素影響。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)一些醫(yī)院采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法行直接腎素濃度 （direct renin concetration,DRC）測(cè)定，該方法對(duì)樣品的處理步驟簡(jiǎn)單，檢測(cè)快速，穩(wěn)定性和重復(fù)性好。國(guó)外研究比較了以上這2種方法診斷PA的價(jià)值，已證實(shí)兩者之間存在很好的相關(guān)性[8-9]。

2.ARR臨界值：由于采用ARR診斷PA尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各研究采用的ARR診斷臨界值變化范圍非常大，且患者的年齡、性別、飲食、體位、藥物等都是影響ARR的重要因素，因此對(duì)于ARR診斷PA臨界值的取值應(yīng)考慮分層推薦。但目前國(guó)內(nèi)尚缺乏此類(lèi)數(shù)據(jù)，今后研究者需制定適用于中國(guó)人群不同年齡、不同性別、不同體位、不同藥物狀態(tài)下的ARR診斷臨界值。目前，常用的ARR臨界值為20～40（ng/dL）/[ng/（mL·h）]（1 L=10 dL）。此外，若患者的PRA＜1.0 ng/（mL·h）（或DRC低于參考范圍下限）且血醛固酮濃度（plasma aldosterone concentration，PAC）＞10 ng/dL，則應(yīng)判斷為可疑PA[10]。國(guó)內(nèi)研究顯示，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定PAC和DRC，立位PAC/DRC比值篩查PA的受試者操作特征曲線下面積為0.980，當(dāng)臨界值取4.3 (ng/dL)/(mU·L) 時(shí)，其診斷PA的靈敏度及特異度均大于90%，提示立位PAC/DRC比值作為PA篩查的指標(biāo)，具有較好的價(jià)值[11]。

二、確診試驗(yàn)

ARR陽(yáng)性者可選擇的PA確診試驗(yàn)主要有4種，包括口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)、靜脈生理鹽水滴注試驗(yàn)（saline infusion test，SIT）及卡托普利試驗(yàn)。

1.無(wú)需確診試驗(yàn)的情況：就是否所有ARR陽(yáng)性者都需進(jìn)行確診試驗(yàn)的問(wèn)題，《美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》[7]提出，對(duì)于同時(shí)合并自發(fā)性低鉀血癥、血漿腎素水平低于可檢測(cè)水平且PAC＞20 ng/dL的患者，可直接診斷PA，無(wú)需進(jìn)行額外的確診試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)也有研究提出，對(duì)于存在PAC＞20 ng/dL和DRC＜2.5 μIU/mL且同時(shí)伴低鉀血癥的高血壓患者，無(wú)需行確診試驗(yàn)即可確診為PA[12]。

2.確診試驗(yàn)的效能評(píng)估：口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)操作繁瑣，準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)，目前國(guó)內(nèi)較少應(yīng)用；氟氫可的松抑制試驗(yàn)由于藥物缺乏，無(wú)法在臨床常規(guī)開(kāi)展。靜脈SIT的診斷靈敏度和特異度較高，但由于試驗(yàn)過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致患者的血容量急劇增加，可能誘發(fā)高血壓危象及心功能衰竭。有研究提出，我國(guó)人群的靜脈SIT臨界值取11.45 ng/dL時(shí)，其診斷PA的靈敏度及特異度分別為88.2%及95.4%，高于國(guó)外指南推薦臨界值的靈敏度和特異度[13]。

李啟富等[14]的研究顯示，靜脈SIT與卡托普利試驗(yàn)診斷PA的準(zhǔn)確率相當(dāng)，兩者均可作為PA的確診試驗(yàn)，其同時(shí)提出，取卡托普利試驗(yàn)后2 h的血醛固酮濃度11 ng/dL作為臨界值時(shí)，其診斷PA的靈敏度和特異度均為90%，優(yōu)于美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南推薦的卡托普利試驗(yàn)后血醛固酮濃度抑制率臨界值（30%）。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)2000年到2015年間674例高血壓患者行卡托普利試驗(yàn)，患者服藥25 mg后，ARR臨界值取46.2（ng/dL）/[ng/（mL·h)]時(shí)，診斷PA的靈敏度為88.7%，特異度為84.8%，因而建議采用卡托普利試驗(yàn)后ARR＞40（ng/dL）/[ng/（mL·h)]作為確診指標(biāo)[15]。卡托普利試驗(yàn)的安全性高、成本低，可在心功能不全、嚴(yán)重低鉀血癥及難以控制的高血壓患者中進(jìn)行此項(xiàng)檢查，可降低其他試驗(yàn)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，因而在門(mén)診開(kāi)展卡托普利試驗(yàn)作為PA的確診試驗(yàn)具有一定可行性。

三、PA分型及定側(cè)

PA分為6型，即醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma,APA）、特發(fā)性醛固酮增多癥（idiopathic hyperaldosteronism，IHA）、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生癥（或稱(chēng)單側(cè)腎上腺增生）、家族性醛固酮增多癥、分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌及異位醛固酮分泌瘤。

1.腎上腺靜脈取血 （adrenal venous sampling，AVS）：PA分型診斷是臨床上的難點(diǎn)，其很大程度上影響著患者治療方案的選擇。AVS被認(rèn)為是PA分型診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是否應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行AVS檢查一直存在爭(zhēng)議。2014年美國(guó)高血壓雜志發(fā)表的《腎上腺靜脈取血專(zhuān)家共識(shí)》[16]建議以下人群可不行AVS檢查。①年齡小于40歲的患者，腎上腺CT檢查顯示單側(cè)腺瘤且對(duì)側(cè)腎上腺正常；②腎上腺手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者；③懷疑腎上腺皮質(zhì)癌的患者；④患者已經(jīng)證實(shí)為家族性醛固酮增多癥Ⅰ型或Ⅲ型。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南[7]提出，對(duì)于年輕（＜35歲）患者合并自發(fā)性低鉀血癥、醛固酮大量分泌且CT掃描符合單側(cè)腺瘤影像，無(wú)需進(jìn)行AVS檢查，可直接接受單側(cè)腎上腺切除手術(shù)。

2.無(wú)創(chuàng)分型診斷的方法：國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道，對(duì)比腎上腺CT檢查與雙側(cè)AVS指導(dǎo)下行腎上腺切除術(shù)后患者的生化及臨床結(jié)局發(fā)現(xiàn)，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者的低鉀血癥治愈率（98.3%比96.4%）和高血壓緩解率（89.2%比92.9%）相似[17]。由于AVS屬于有創(chuàng)檢查且價(jià)格昂貴，對(duì)于如何選擇無(wú)創(chuàng)的分型診斷方法，臨床研究者進(jìn)行了相關(guān)研究。2015年，王衛(wèi)慶等[18]首次提出利用1 mg地塞米松抑制后促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）興奮試驗(yàn)區(qū)分單側(cè)及雙側(cè)PA，ACTH興奮試驗(yàn)120 min后，醛固酮為77.9 ng/dL，其診斷單側(cè)PA靈敏度和特異度分別為76.8%及87.2%，因此該研究認(rèn)為ACTH興奮試驗(yàn)操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，價(jià)格便宜，更適合廣泛應(yīng)用。

Küpers等[19]采用典型醛固酮腺瘤影像學(xué)表現(xiàn)、血鉀＜3.5 mmol/L和（或）估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＞100 mL/（min·1.73m2）為單側(cè)PA的預(yù)測(cè)因素，并建立了評(píng)分體系，當(dāng)評(píng)分≥5分時(shí)，診斷單側(cè)PA的特異度高達(dá)100%。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，Küpers評(píng)分體系對(duì)于中國(guó)人群的PA分型診斷的靈敏度和特異度均較低，經(jīng)調(diào)整模型后提出，用尿醛固酮、低血鉀病史以及單側(cè)腺瘤最大徑大于1 cm的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)聯(lián)合診斷PA，特異度高達(dá)90.5%[20]。也有研究建立了列線圖模型，提出體質(zhì)量指數(shù)、血鉀水平及腎上腺CT表現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)雙側(cè)PA的準(zhǔn)確率可高達(dá)90%[21]。

PA的治療

PA的治療目標(biāo)是控制血壓、糾正低鉀血癥，阻斷過(guò)量醛固酮所致的心、腦、腎等靶器官損傷。APA及單側(cè)腎上腺增生患者首選手術(shù)治療，如患者不愿手術(shù)或有手術(shù)禁忌證，可予以藥物治療；IHA及家族性醛固酮增多癥Ⅱ型（又稱(chēng)糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥）患者則首選藥物治療。

IHA首選藥物為螺內(nèi)酯，但隨著藥物使用劑量的增加，可導(dǎo)致腎功能不全、男性乳房發(fā)育、性功能減退等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)蔣怡然等[22]提出了小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 （angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）及鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker,CCB）的治療方案，結(jié)果提示聯(lián)合用藥組患者的血壓達(dá)標(biāo)率高于單藥組 （95.8%比70.8%），且無(wú)腎功能不全及男性乳腺發(fā)育等不良反應(yīng)。依普利酮是一種選擇性鹽皮質(zhì)激素受體（拮抗劑，2003年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高血壓。與螺內(nèi)酯相比，依普利酮與雄激素受體結(jié)合的親和力為0.1%，與孕酮受體結(jié)合的親和力小于1%，因此不會(huì)導(dǎo)致男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。Karagiannis等[23]將34例IHA患者隨機(jī)分成2組，1組給予螺內(nèi)酯治療，劑量25～200 mg，每日2次；另1組給予依普利酮治療，劑量25～100 mg，每日2次。結(jié)果提示，螺內(nèi)酯組血壓達(dá)標(biāo)率為76.5%，依普利酮組血壓達(dá)標(biāo)率為82.4%，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.00）；螺內(nèi)酯組有2例男性乳房發(fā)育，依普利酮組無(wú)男性乳房發(fā)育患者?？梢?jiàn)，IHA患者長(zhǎng)期使用依普利酮可在有效控制血壓的同時(shí)，盡可能避免諸如男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。醛固酮合成酶抑制劑是新一代的PA治療藥物，Amar等[24]的研究報(bào)道了14例PA患者服用醛固酮合成酶抑制劑LCI699的小劑量干預(yù)研究（1 mg/d），為期2周，其中68%的患者血醛固酮由服藥前的540 pmol/L降低至171 pmol/L；而當(dāng)藥物劑量增加至2 mg/d，75%的患者血醛固酮可進(jìn)一步降低至133 pmol/L，但長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可能抑制皮質(zhì)醇生成。由于CYP11B2與CYP11B1有93%的同源性，一些抑制醛固酮分泌的藥物同時(shí)有抑制皮質(zhì)醇的作用。RO6836191作為醛固酮合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[25]，在體外的選擇性比11β 羥化酶高100倍。在健康人中，單劑量RO6836191，可降低血和尿醛固酮水平，但不改變皮質(zhì)醇及ACTH水平。因此，尋找特異性阻斷醛固酮合成及分泌的藥物是今后研究的方向。

PA的基礎(chǔ)研究及意義

關(guān)于PA的基礎(chǔ)研究，主要集中在APA。研究報(bào)道，中國(guó)人群的KCNJ5基因突變率為76.8%，且該突變?cè)谂灾谐Ｒ?jiàn)，突變患者的腺瘤直徑大，尿醛固酮水平高，而ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D基因的突變率分別為2.4%、0.6%及0.6%[26]。張旭等[27]發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶1在KCJN5突變的高醛固酮組織中表達(dá)下調(diào)，證實(shí)KCNJ5突變是部分導(dǎo)致谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶1表達(dá)下調(diào)來(lái)調(diào)節(jié)醛固酮分泌，揭示“KCNJ5突變-谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶1下調(diào)-活性氧上調(diào)-鈣離子內(nèi)流” 是調(diào)節(jié)醛固酮分泌的新機(jī)制。Cao等[28]的研究采用第二代測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)APA中KCNJ5突變率為80.7%（113/140），同時(shí)確定了10個(gè)新的高頻突變基因，其中YY1基因激活突變（p.T372R）與APA發(fā)生相關(guān)，突變率為6.3%，這為進(jìn)一步研究YY1基因?qū)е翧PA的發(fā)生機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

目前對(duì)于單側(cè)腎上腺增生及IHA發(fā)病機(jī)制的研究較少，國(guó)外有研究對(duì)15例IHA患者術(shù)后的腎上腺組織進(jìn)行了第二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了99個(gè)醛固酮生成細(xì)胞簇，且電壓門(mén)控鈣離子通道基因CACNA1D突變率為58%，推測(cè)IHA不僅由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增生導(dǎo)致，也可能與含有突變基因的醛固酮生成腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞簇累積或擴(kuò)大有關(guān)，CACNA1D基因的高頻突變?yōu)樗幬镏委熖峁┝艘粋€(gè)潛在新靶點(diǎn)[29]。

展望

我國(guó)對(duì)PA的研究已取得了一定成績(jī)，但仍有一些亟需解決的問(wèn)題。AVS雖是PA分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于有創(chuàng)檢查，需進(jìn)一步探討其他無(wú)創(chuàng)的分型新方法；螺內(nèi)酯目前仍為IHA治療的首選藥物，由于存在相關(guān)不良反應(yīng)，尋找特異性阻斷醛固酮合成及分泌的藥物是今后研究方向。關(guān)于PA的病理診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如何真正分區(qū)腺瘤及結(jié)節(jié)樣增生，建立PA分子分型的新方法更值得深入研究及探討。