WT1陽性急性髓細(xì)胞性白血病合并唐氏綜合征一例報告

郭娟娟，吳 濤，賈占武，馬 利，白 海，王存邦

[聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院（原蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院）全軍血液病中心，甘肅 蘭州 730050]

急性髓細(xì)胞性白血病 （acute myelogenous leukemia，AML）是一組遺傳學(xué)上具有高度異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，以骨髓中未成熟的髓系原始細(xì)胞分化和增殖異常為特征[1]。該病是成人急性白血病中最常見的一種類型，其發(fā)病率隨年齡增長而增加。隨著支持治療和化療方案的改進(jìn)，目前高達(dá)50%～80%的初診AML患者經(jīng)1～2個療程的誘導(dǎo)化療后可獲得完全緩解（complete response，CR），但仍有10%～40%的患者誘導(dǎo)化療無效，即原發(fā)難治性AML，這類患者即使獲得CR，其中大多數(shù)最終仍會面臨緩解時間短和疾病復(fù)發(fā)的情況，由此導(dǎo)致難治性AML患者5年總生存率僅為15%～25%[2]。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)在血液病診治中的應(yīng)用，國內(nèi)外許多組織將其列入了預(yù)后評估及危險度分層中。目前的成人急性髓細(xì)胞性白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。┲袊\療指南（2017版）以初診的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)為主要分級預(yù)后指標(biāo)，與病史及初期治療緩解情況等指標(biāo)相結(jié)合來評價患者總體生存及預(yù)后。我院收治了1例WT1陽性AML合并唐氏綜合征（21三體綜合征）患者，現(xiàn)報道如下。

病例：患者，男，59歲，因“乏力、納差伴間斷牙齦出血3個月” 被收治入我院。患者在無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、納差，當(dāng)?shù)卦\所考慮其為上呼吸道感染，給予口服中藥治療后無好轉(zhuǎn)。此后患者病情遷延，并在無明顯誘因出現(xiàn)牙齦出血，當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院給予止血、補(bǔ)鉀、營養(yǎng)等治療。入我院前1個月，患者就診于當(dāng)?shù)厥嗅t(yī)院，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞（white blood cell,WBC）計(jì)數(shù)99.30×109/L，中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）24.9×109/L，血紅蛋白 （hemoglobin，Hb）88 g/L，血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）7×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示AML骨髓象（原始細(xì)胞占42.5%）。急性白血病免疫分型結(jié)果為，CD34+細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約38.9%，其免疫表型為CD34+、CD117+、CD33+、CD13+（部分）、HLA-DR+（部分）、CD14-、CD64-、CD36-、CD56-、CD19-、CD7+（部分）和CD5-；AML1/ETO融合基因陰性；染色體核型提示為47，XY，+21。患者被診斷為“AML AML1/ETO融合基因陰性47，XY，+21”，予羥基脲1 g口服2次/d，并聯(lián)合中藥等治療后，略有好轉(zhuǎn)。后患者再次出現(xiàn)牙齦滲血，全身皮膚出現(xiàn)散在出血點(diǎn)，遂至我院急診科就診，查血常規(guī)示W(wǎng)BC計(jì)數(shù)5.03×109/L，N 2.14×109/L，Hb 65 g/L，PLT 1×109/L，以“急性白血病”收治入我院。入院復(fù)查血常規(guī)示，WBC 3.67×109/L，N 1.53×109/L，Hb 53 g/L，PLT 3×109/L。外周血細(xì)胞形態(tài)示，中性分葉核粒細(xì)胞47%，嗜酸分葉核粒細(xì)胞2%，成熟單核細(xì)胞1%，成熟淋巴細(xì)胞50%。免疫全項(xiàng)檢查結(jié)果，補(bǔ)體C370.4 mg/dL（1L=10 dL），補(bǔ)體C411.7 mg/dL，C反應(yīng)蛋白1.690 g/dL，余未見明顯異常。肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶檢測示，α-羥丁酸脫氫酶212 IU/L，白蛋白33.2 g/L，余未見明顯異常。心臟彩色多普勒超聲檢查顯示：主動脈硬化，左心室收縮功能正常，舒張功能減低（弛緩異常）；胸部X線片示“未見心、肺、膈明顯病變”。入院后，予患者止血、促進(jìn)血小板生成、間斷輸注機(jī)采血小板等治療后，復(fù)查血常規(guī)示，WBC 7.87×109/L，Hb 61 g/L，血細(xì)胞比容19.5%，平均紅細(xì)胞體積105.9 fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量33.3 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度314 g/L，PLT 23×109/L?；颊呒凹覍倬芙^行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，暫不考慮化療，自動出院。院外口服羥基脲，1次0.5 g，2次/d，行降白細(xì)胞治療及中草藥治療。后患者在病程中反復(fù)出現(xiàn)乏力、納差，并再次出現(xiàn)牙齦出血，為進(jìn)一步診治，再次就診于我院，以“AML”收治。查體示，患者貧血貌，未見明顯先天愚型面容；全身皮膚散在出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，牙齦滲血，咽部無充血，胸骨無壓痛；心律齊，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，無壓痛及反跳痛，四肢無水腫及活動障礙。入院查血常規(guī)示，WBC 21.13×109/L，淋巴細(xì)胞11.6×109/L，Hb 59 g/L，PLT 10×109/L。外周血細(xì)胞形態(tài)示原始粒細(xì)胞61%，中性分葉核粒細(xì)胞29%，嗜酸性分葉核粒細(xì)胞2%，成熟單核細(xì)胞1%，成熟淋巴細(xì)胞7%。肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶檢查示，α-羥丁酸脫氫酶210 IU/L，肌酸激酶18 IU/L，總蛋白57.2 g/L，白蛋白32.2 g/L，白蛋白/球蛋白比例1.3，鈣1.89 mmol/L，磷1.57 mmol/L。骨髓檢查示原始粒細(xì)胞加早幼粒細(xì)胞占54.8%，提示AML-M2a。急性白血病免疫分型示，異常細(xì)胞占有核細(xì)胞百分比為53.2%，CD117+、CD34+、CD13+、CD16+、CD11b+、CD10+（部分）、CD15+（部分）、HLA-DR+、MPO+，為髓系惡性幼稚細(xì)胞，多考慮為AML-M2。髓細(xì)胞性白血病預(yù)后基因篩查陰性；WT1融合基因陽性?；颊弑辉\斷為AML-M2，AML1/ETO融合基因陰性，WT1（+），47，XY，+21。予患者去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷方案聯(lián)合化療，復(fù)查外周血細(xì)胞形態(tài)示，中性分葉核粒細(xì)胞88%，成熟淋巴細(xì)胞12%?；熃Y(jié)束2周后，復(fù)查外周血細(xì)胞形態(tài)示，原始粒細(xì)胞34%，中性分葉核粒細(xì)胞18%，成熟單核細(xì)胞4%，成熟淋巴細(xì)胞44%；骨髓細(xì)胞學(xué)示AML-NR（原始粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞占48.8%）。遂予患者地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒系集落刺激因子（CAG）方案化療，化療結(jié)束后患者出院。復(fù)查血常規(guī)示，WBC 12.58×109/L，N 11.45×109/L，N 91%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.01×1012/L，Hb 59 g/L，PLT 50×109/L。電話隨訪，患者于擬行下一周期化療前病故。

討論：AML是一類以髓系造血干（祖）細(xì)胞異?？寺≡鲋?、分化障礙及凋亡受阻為特點(diǎn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)方面具有高度異質(zhì)性。有文獻(xiàn)報道，至少2/3的AML患者在診斷時發(fā)現(xiàn)克隆性染色體異常，其中兒童AML中檢出率達(dá)到80%～85%，并且發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者中染色體數(shù)目異常者占15%～20%[3]，染色體結(jié)構(gòu)異常中最常見的是易位，其次為缺失、插入及倒位等。這些染色體異常與AML特殊臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)特征相關(guān)，染色體分析不僅有重要的診斷和預(yù)后價值，而且能夠提示白血病轉(zhuǎn)化的分子損傷位點(diǎn)。張麗君等[4]對50例AML患者21號染色體及其相關(guān)復(fù)雜的核型變化進(jìn)行了研究，結(jié)果提示，21號染色體出現(xiàn)異常率占14%，其中4例兒童AML病例出現(xiàn)21號染色體三體，3例成人AML病例出現(xiàn)t（8；21）染色體易位。按美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)疾病預(yù)后風(fēng)險評估，t（8；21）被分為良好組，而AML合并21號染色體三體（+21）患者則多數(shù)預(yù)后不良。

WT1基因即泛白血病基因，位于人類染色體11p13，能阻止細(xì)胞從細(xì)胞周期G0或G1中期進(jìn)入S期，其在正常的造血祖細(xì)胞中微量表達(dá)，同時又具有類癌基因活動，故該基因被認(rèn)為是抑癌基因[5]。研究提示，WT1在AML中異常過度表達(dá)，60%～80%的AML患者表達(dá)特異性的WT1 mRNA，在AML的法-美-英（France-America-British,FAB）協(xié)作組分型M0～M3中表達(dá)水平較高，而在M4及M5中表達(dá)較低。WT1基因表達(dá)水平可用來評價化療后骨髓緩解情況，并作為AML微小殘留病的監(jiān)測指標(biāo)之一。

2016年世界衛(wèi)生組織提出了關(guān)于AML分型[6]，包括AML伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常；AML伴t （8；21）（q22；q22.1）、RUNX1-RUNX1T1；AML伴骨髓增生異常相關(guān)改變；治療相關(guān)的髓系腫瘤；唐氏綜合征相關(guān)性骨髓增生；一過性骨髓增生異常；唐氏綜合征相關(guān)的髓系白血病等。現(xiàn)代細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)可以檢測出約30%的AML患者伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，其中t（8；21）（q22；q22）染色體易位是AML患者中常見的重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常，該易位使21號染色體上的AML1基因與8號染色體上的ETO基因發(fā)生融合形成特異性的AML1/ETO融合基因。

2016年世界衛(wèi)生組織在造血淋巴組織腫瘤疾病分類中首次提出了遺傳易感性髓系腫瘤[7]，其主要包括遺傳易感性骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、MDS/骨髓增殖性腫瘤、急性髓細(xì)胞白血病，主要分為以下幾種亞型，如既往無疾病或器官功能障礙的遺傳易感性髓系腫瘤、既往有血小板疾病的髓系腫瘤、伴其他器官功能異常的髓系腫瘤，其中伴其他器官功能異常的髓系腫瘤包括與唐氏綜合征相關(guān)的髓系腫瘤（也可見于淋巴細(xì)胞系腫瘤）。

+21是人類腫瘤中較常見的染色體異常之一，在AML患者中，其被認(rèn)為是除8號染色體三體外最常見的染色體三體異常。Cortes等[8]報道，在1 187例AML和MDS患者中，+21與其他染色體異常同時存在的發(fā)生率為3.3%，單純+21異常只占0.3%。Wan等[9]報道，在242例AML患者中，單純+21異常占0.8%；夏永明等[10]報道，在2 106例急性白血病患者中，單純+21異常占所有急性白血病患者的0.99%，其中AML伴+21者占所有AML患者的0.9%。研究發(fā)現(xiàn)，+21患兒容易發(fā)生多種血液系統(tǒng)疾病，如短暫性血小板計(jì)數(shù)異常、暫時性骨髓增殖性疾病、MDS等[11]。國外資料表明，唐氏綜合征患兒的急性白血病發(fā)病率為2.7%，為非唐氏綜合征患兒的14～30倍，非唐氏綜合征急性白血病患兒以急性淋巴細(xì)胞白血病為主，而唐氏綜合征急性白血病患兒則以AML常見[12]。唐氏綜合征AML發(fā)病率為非唐氏綜合征AML的150倍。

治療方面，因唐氏綜合征急性白血病白血病患者多存在GATA1突變，故唐氏綜合征急性白血病患者對多種化療藥物（尤其是阿糖胞苷、甲氨蝶呤及蒽環(huán)類藥物）敏感[13]。

+21患者多數(shù)預(yù)后不良，國際上報道僅1例生存48個月（接受強(qiáng)化治療和自體移植），1例生存24個月，其他均在1年內(nèi)死亡[14]。夏永明等[10]報道7例經(jīng)治療的+21 AML患者，雖然有5例獲得完全緩解，但其中2例很快復(fù)發(fā)；1例于移植后7個月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后1個月死亡；另1例移植后尚存活；余1例在13個月內(nèi)死亡。表明+21可能是一種預(yù)后不良的因素。

綜上所述，AML可出現(xiàn)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，唐氏綜合征患者并發(fā)AML概率明顯升高。盡管近年來隨著對白血病生物學(xué)特性認(rèn)識的不斷深入，一系列與AML發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)密切相關(guān)的基因、受體、抗原等相繼被發(fā)現(xiàn)，引發(fā)了針對這些靶點(diǎn)的新型藥物和療法，但目前AML合并+21預(yù)后差，5年生存率仍低下。