伊維菌素長效制劑研究進展

梁 妍，石紫薇，夏晨陽，陸錫宏，李雪虎，辛志君

(1.中國科學院 近代物理研究所，甘肅 蘭州 730000；2.西藏自治區(qū)農(nóng)牧科學院 畜牧獸醫(yī)研究所，西藏 拉薩 850009)

伊維菌素(Ivermectin，IVM)是一種重要的十六元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜、高效、安全、機體組織滲透性強、持續(xù)時間長、不易產(chǎn)生耐藥性等諸多優(yōu)點.臨床研究結(jié)果表明，其對家畜胃腸道線蟲、體外寄生蟲具有良好的驅(qū)殺效果.1981年伊維菌素作為獸用抗寄生蟲藥在法國上市，并迅速成為全世界使用最廣泛的抗寄生蟲藥物.

長效制劑是指在規(guī)定的環(huán)境中，通過適當?shù)闹苿┓椒ㄑ娱L藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄的過程，從而達到延長藥物作用的一類制劑.根據(jù)藥物在體內(nèi)的釋放速度不同可分為緩釋制劑和控釋制劑兩種.與常規(guī)傳統(tǒng)制劑相比,長效制劑具有療效平穩(wěn)持久、降低藥物的毒副作用、減少給藥次數(shù)、降低用藥劑量等優(yōu)點.因此，研制和應用長效驅(qū)蟲制劑可有效防治動物寄生蟲病，顯著提高經(jīng)濟效益，促進畜牧養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展.

1 伊維菌素制劑分類

按制劑的發(fā)展史及研究現(xiàn)狀，伊維菌素制劑可分為三類，第一類：傳統(tǒng)劑型，如伊維菌素預混劑、片劑、注射劑等；第二類：伊維菌素長效制劑，即伊維菌素緩、控釋制劑，如伊維菌素緩釋巨丸劑、控釋膠囊等；第三類：伊維菌素靶向制劑，如伊維菌素脂質(zhì)體、納米乳等.本文擬對伊維菌素長效制劑的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景進行綜述.

2 伊維菌素長效制劑研究進展

2.1 伊維菌素緩釋巨丸劑

1985年Pope等人首次完成了伊維菌素緩釋巨丸劑的研制工作，1998年Forbes等人研制出緩釋作用長達100天的伊維菌素緩釋巨丸劑，隨后Merial公司實現(xiàn)了伊維菌素濃縮劑的生產(chǎn)上市.伊維菌素濃縮劑對肺絲蟲、鉤蟲、圓線蟲、疥螨、虱等多種體內(nèi)外寄生蟲均有良好的驅(qū)殺作用，藥效最長可持續(xù)135天[1]；同時還可有效預防牛胃腸道寄生蟲病和羊疥癬[2-3].研究發(fā)現(xiàn)該制劑還可有效防治綠蠅疽癥及鼻蠅疽[4]，殺滅喬氏癢螨蟲卵[5].已上市產(chǎn)品還有綿羊用長效制劑，該藥物能有效驅(qū)除胃腸線蟲、肺線蟲、疥螨和羊蜱蠅，預防體外寄生蟲再次感染，作用時間達100天以上.徐慧斌等[6]研制出伊維菌素長效控釋丸，綿羊體內(nèi)的藥代動力學試驗證明藥物持續(xù)時間達110天以上.

2.2 伊維菌素控釋膠囊

伊維菌素控釋膠囊可有效預防和治療動物體內(nèi)外寄生蟲感染.20世紀90年代，國外相繼開展了伊維菌素控釋膠囊的臨床及應用研究.Gogolewski等[7]用伊維菌素控釋膠囊治療母羊胃腸道線蟲病，研究表明釋藥速率1.6 mg/d，藥效可持續(xù)100天以上.后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，該制劑可有效治療和預防羊鼻蠅，單劑量有效率達100%，作用時間長達90天[8].Rehbein等[9]采用伊維菌素控釋膠囊殺滅羊胃腸道線蟲及癢螨等寄生蟲，臨床試驗證明該制劑以每天20 mg/kg的速率釋藥，可持續(xù)作用100天，驅(qū)蟲有效率可達99%，用藥4周后可完全治愈羊癢螨病.

2.3 伊維菌素長效注射劑

伊維菌素長效注射劑由部分溶解的伊維菌素和部分懸浮的伊維菌素顆粒組成的油懸劑，能在迅速驅(qū)殺成蟲的同時防止蟲卵孵化后的再次感染，藥效可維持45天.已上市的該類制劑含伊維菌素有效成分3.15%，可有效防治癢螨蟲病，作用時間持續(xù)56天[10-11]，牛體內(nèi)藥代動力學試驗證明：該制劑的血藥濃度可維持至90天以上[12].近年來，我國科研人員相繼開展了伊維菌素長效注射劑配方、臨床試驗和藥代動力學研究.任麗君等[13-14]研制出新型硬脂酸鋁蓖麻油伊維菌素緩釋注射液，綿羊體內(nèi)的藥代動力學研究表明該藥物可持續(xù)作用4個月.徐玉生等[15]應用1%伊維菌素長效注射液治療牧羊犬蠕形螨病效果顯著，局部型蠕形螨病用藥后3天即可有效控制病情發(fā)展，1周內(nèi)出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，10天左右完全治愈；全身型蠕形螨病需要治療15天即可痊愈.弓廣智等[16]對自制伊維菌素長效注射液進行小鼠急性毒性試驗，結(jié)果表明其LD50=257.04 mg/kg，95%可信限范圍為192.84～342.61 mg/kg，符合低毒標準，臨床皮下注射使用安全.蔡澤川等[17]研制的1.6%伊維菌素長效注射劑，療效試驗證明中劑量組(0.8 mg/kg)對絨山羊細頸線蟲、馬歇爾線蟲、乳突類圓線蟲、蜱等多種體內(nèi)外寄生蟲有良好的殺滅效果，藥效可維持49天以上.李春花[18]等采用3.5%伊維菌素油懸長效制劑對自然感染肺線蟲的綿羊進行驅(qū)蟲試驗，分別以低(0.4 mg/kg)、中(0.6 mg/kg)、高(0.8 mg/kg)體重劑量頸部皮下注射，結(jié)果表明各劑量組驅(qū)蟲率均達96%以上，防治效果達42天以上.臨床研究表明伊維菌素長效注射液對兔螨蟲病療效顯著.賴為民等[19]按0.3 mL/kg體重劑量治療66只患癢螨病的肉兔，有效率和治愈率均達98.48%，治療后5 個月內(nèi)復發(fā)率僅為1.52 %；任永軍等[20]研究發(fā)現(xiàn)伊維菌素長效注射液藥效時間可有效覆蓋兔疥螨、癢螨生活史，用藥后14天無活疥螨、活癢螨存在，無重復感染現(xiàn)象.

2.4 伊維菌素微球制劑

伊維菌素微球是以高分子聚合物材料作為載體，將藥物分散、吸附于高分子聚合物骨架中，制成直徑1-250 μm球狀顆粒.據(jù)報道，國外研制的伊維菌素微球注射液可有效防治牛蜱蟲感染，對角蠅及其幼蟲驅(qū)殺效果顯著，藥效可維持70天[21-22].伊維菌素微球制劑也引起了國內(nèi)科研工作者極大的關注，王敏儒等[23-25]以聚乳酸為載體,采用乳化溶劑揮發(fā)法成功制備伊維菌素聚乳酸微球，體外釋藥試驗顯示，微球釋藥緩慢且穩(wěn)定，無明顯突釋現(xiàn)象，研究表明該制劑治療兔螨病效果較好，給藥組50天內(nèi)未見重復感染.肖田安等[26]研究發(fā)現(xiàn)伊維菌素聚乳酸微球?qū)ι窖蛭改c道線蟲蟲卵具有良好的驅(qū)除作用，給藥后14天蟲卵減少率可達100%，給藥后91天蟲卵減少率為74.3%，給藥后123天蟲卵減少率為61.8%，藥效可維持120天.武正前等[27]采用響應面法優(yōu)化伊維菌素聚乳酸微球制備工藝，優(yōu)化后微球載藥率為29.4%，微球粒徑范圍d≤80 μm，緩釋效果明顯，穩(wěn)定性良好.

Liu課題組[28-29]采用玉米醇溶蛋白作為包被材料，以伊維菌素為模型藥物，成功制備了伊維菌素玉米醇溶蛋白微球片劑，并研究不同緩沖體系對伊維菌素微球片劑藥物溶出速度的影響，證明了胃蛋白酶加速伊維菌素溶出的作用關系.季青亞等[30]以豬蛔蟲病為疾病模型，對研制的伊維菌素玉米醇溶蛋白微球片劑進行臨床評估，療效試驗結(jié)果顯示，體重劑量為0.3 mg/kg，用藥后14天蟲卵轉(zhuǎn)陰率達到90%以上，藥效可維持21天以上.

2.5 伊維菌素微囊、納米粒制劑

到目前為止，國內(nèi)外關于伊維菌素微囊、納米粒制劑研究報道較少.胡穎等[31]研制出伊維菌素聚乳酸納米粒，藥效對比試驗發(fā)現(xiàn)該制劑對兔螨病療效較好，給藥28天后沒有發(fā)生重復感染.朱延生等[32]以轉(zhuǎn)陰羊比例、蟲卵轉(zhuǎn)陰率、蟲卵減少率為指標，進行了伊維菌素明膠緩釋微囊組合劑驅(qū)蟲效果研究，臨床擴大試驗結(jié)果顯示：1.6 mg/kg劑量組給藥后2～90天3項指標均達100%；給藥后30～70天試驗羊體內(nèi)無曲子宮絳蟲、莫尼茨絳蟲蟲體；緩釋時間達3個月以上，可有效預防重復感染.馮海等[33]以明膠為囊材，采用單凝聚法制備了伊維菌素緩釋微膠囊，包封率為63.2%，載藥量為18.3%，微膠囊的正圓度高、表面平滑，粒徑分布在20～50 μm，藥物呈緩慢持續(xù)釋放，體外累計釋放率18 h為30.0%，44 h后為51.0%，緩釋效果顯著.

2.6 其他伊維菌素長效制劑

葛艷艷等[34]采用伊維菌素緩釋皮下埋植劑防治銀黑狐疥螨病，治療組試驗結(jié)果表明，伊維菌素緩釋皮下埋植劑可有效清除疥螨，藥效持續(xù)2～3個月，對銀黑狐皮毛質(zhì)量無影響，無毒副作用.預防組試驗結(jié)果表明，伊維菌素緩釋皮下埋植劑能有效預防幼狐感染疥螨病，成功率100%.劉營營等[35]以高效滲透促進劑氮酮、無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙二醇、α-吡咯烷酮等為賦型劑進行多種溶劑系統(tǒng)組合與篩選，研制出伊維菌素含量分別為0.5%、1.0%、1.5%的伊維菌素長效透皮劑，有望為獸醫(yī)臨床防控動物體外寄生蟲病和線蟲病提供更為方便有效的伊維菌素長效制劑.

3 存在的問題

雖然伊維菌素長效制劑的研究水平和應用范圍有了長足發(fā)展，但是國內(nèi)該領域研究相對薄弱，尚無成熟產(chǎn)品上市，主要存在以下問題.

3.1 生產(chǎn)工藝復雜且成本高

雖然國外已實現(xiàn)伊維菌素長效制劑工業(yè)化和自動化生產(chǎn)，但生產(chǎn)工藝復雜，成本偏高.國內(nèi)還未實現(xiàn)伊維菌素長效制劑工業(yè)化和自動化生產(chǎn).

與傳統(tǒng)制劑相比，生產(chǎn)伊維菌素長效制劑所需儀器設備、載體、基質(zhì)材料價格昂貴，限制了該類制劑的生產(chǎn)應用.

3.2 制劑類型相對單一

到目前為止，僅有伊維菌素濃縮劑、綿羊用長效制劑、伊維菌素控釋膠囊等幾個上市產(chǎn)品，國內(nèi)外對伊維菌素長效制劑的研究大多仍停留在試驗階段，遠未達到工業(yè)化水平.

3.3 耐藥性問題

伊維菌素長效制劑是低劑量給藥，但多次重復用藥有可能會促使寄生蟲產(chǎn)生耐藥性.自20世紀80年代末起，許多國家都有寄生蟲對伊維菌素產(chǎn)生抗藥性的案例發(fā)生[36].因此，如何有效解決寄生蟲耐藥性，是伊維菌素長效制劑研發(fā)及應用亟待解決的難題.

3.4 藥物組成單一

現(xiàn)有伊維菌素長效制劑藥物組成單一，對高效、安全的復方長效制劑研究不夠深入.

4 伊維菌素長效制劑發(fā)展趨勢

多種藥物合理配伍、聯(lián)合釋放，已成為伊維菌素長效制劑研究的熱點.將不同作用機制的驅(qū)蟲藥物與伊維菌素合理地設計制成復方長效制劑，分階段、分種類地釋放藥物，可以發(fā)揮藥物協(xié)同作用，降低耐藥性的產(chǎn)生，又能增強對不同蟲種、不同發(fā)育階段寄生蟲的驅(qū)殺效果.因此，研制復方伊維菌素長效制劑是解決已有技術瓶頸的有效途徑.伊維菌素長效制劑具有療效持久安全、峰谷血藥濃度波動小等優(yōu)點，是目前治療動物寄生蟲病的理想劑型，擁有廣闊的發(fā)展空間和巨大的市場潛力.加大伊維菌素長效制劑研發(fā)力度和應用范圍，可有效防治動物寄生蟲病，提高經(jīng)濟效益，對我國畜牧業(yè)、獸藥產(chǎn)業(yè)乃至人民健康發(fā)展具有十分重要意義.