男性AMH溯源及其評(píng)估性腺功能與發(fā)育異常方面的應(yīng)用進(jìn)展

何人可，劉廷輝，陳俊瑤，黃麗聰，朱小明1，2，3，

(1.浙江大學(xué) 醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 杭州 310006；2.浙江省女性生殖健康研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310006；3.浙江大學(xué) 生殖遺傳教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310006；4.浙江大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310006)

抗苗勒氏管激素(Anti-Mullerian Hormone，AMH)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的成員之一，在男性體內(nèi)AMH主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Sertoli Cell，SC)產(chǎn)生，始于胚胎形成并貫穿整個(gè)生命過(guò)程[1-2].在男性胎兒的發(fā)育過(guò)程中，尤其是在胚胎生殖器發(fā)育的關(guān)鍵階段(即妊娠7周左右)，男性性腺中AMH的高表達(dá)促進(jìn)了苗勒氏管的退化，從而形成發(fā)育正常的男性生殖管道[3-4].同時(shí)高AMH水平也可能與睪丸生殖細(xì)胞成熟、睪丸分化及睪丸下降等有關(guān)[5].因此，胚胎早期AMH分泌的異常能導(dǎo)致性腺功能及發(fā)育的異常，而性腺功能及發(fā)育的異常也可以反過(guò)來(lái)通過(guò)AMH水平的高低變化來(lái)反映.

1 男性AMH的溯源

早期的胚胎同時(shí)具有分化成男性或者女性的潛能.性別分化的開(kāi)始，原始的苗勒氏管(Mullerian)和沃夫爾管(Wolffian)同時(shí)存在.正常情況下，胚胎在第6周時(shí)，含有Y染色體胎兒的性腺在睪丸決定因子(Testis-Determining Factor，TDF)的作用下發(fā)育成睪丸[6].在第8周時(shí)，男性睪丸中的SC產(chǎn)生AMH，促使Mullerian管退化.在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育期間，AMH僅由SC細(xì)胞分泌，并且可以用作胎兒SC的功能標(biāo)記物[7].在第9—11周時(shí)，睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，刺激Wolffian管發(fā)育成附睪、輸精管、前列腺和精囊，同時(shí)AMH抑制苗勒氏管發(fā)育.在出生后前幾天，體內(nèi)的AMH處于最低水平，但在第1周后迅速增加，可能考慮是SC在體內(nèi)大量增殖.AMH在第1個(gè)月內(nèi)迅速上升，6個(gè)月時(shí)達(dá)高峰，然后在兒童期緩慢下降，至青春期維持在一個(gè)低水平[8-9].

AMH發(fā)生一系列變化的機(jī)制目前尚無(wú)定論.AMH在出生后的激增最有可能是因?yàn)榇俾雅荽碳に?Follicle-Stimulating Hormone, FSH)的濃度增加引起的[10].而后隨著年齡增長(zhǎng)和睪丸激素生成的增加，睪丸SC中AMH的表達(dá)降低.青春期AMH的衰退最有可能是此時(shí)期不同發(fā)育程度的SC中雄激素受體被激活后造成的.有研究表明，促性腺激素介導(dǎo)的抑制素B(Inhibition-B，INH-B)在青春期早期的增加與AMH水平的降低緊密相關(guān)，可能反映了雄激素介導(dǎo)的SC分化.低水平的AMH還可能與嚴(yán)重的促性腺激素缺乏癥有關(guān)，提示SC群發(fā)育受損[11-12].而有研究表明，對(duì)成年雄性的睪丸組織行免疫組織化學(xué)染色后發(fā)現(xiàn)未著色，故認(rèn)為成年男性血清中AMH的來(lái)源是未知的，但睪丸起源似乎有很大的可能[10,13].

2 AMH對(duì)于男性性腺功能的評(píng)估

AMH還能評(píng)估性腺功能,如協(xié)助性腺功能低下癥的診斷、評(píng)估精子的發(fā)生及質(zhì)量、睪丸的功能.

2.1 性腺功能減退癥的評(píng)估

低促性腺激素性性腺功能減退癥(HypogonadotropicHypogonadism，HH)是一種因雄性激素缺乏、減少或其作用不能發(fā)揮所導(dǎo)致的性功能減退性疾病，可發(fā)生在性腺軸(下丘腦-垂體-靶器官/靶細(xì)胞)的任何一個(gè)部位.有研究表明，新生兒中部分存在小陰莖或單/雙側(cè)隱睪等癥狀，但到了青春期，也有部分正常的男孩可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)育及青春期延遲，在這種情況下很難將HH與之區(qū)分開(kāi)來(lái).但此時(shí)低INH-B和AMH水平可能會(huì)有提示作用，但也可能在正常范圍內(nèi)[16].而在先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(Congenital HypogonadolropicHypogonadism，CHH)的男性新生兒中發(fā)現(xiàn)促黃體生成素(Luteinizing Hormone，LH)和睪丸激素水平降低，這與外生殖器異常密切相關(guān).該異常對(duì)CHH的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為93%，而CHH 患者血AMH水平較高可能與青春期SC成熟的缺陷有關(guān)，故血AMH與此異常沒(méi)有顯著相關(guān)性[17].另外，在藥物誘導(dǎo)下的獲得性低促性腺激素性性腺功能減退癥(Acquired Hypogonadotropic Hypogonadism，AHH)中AMH含量較高，但這一現(xiàn)象可以再次通過(guò)藥物逆轉(zhuǎn)[18].最后，在21-三體綜合征的男性?xún)褐猩婕癝C和Leydig細(xì)胞的聯(lián)合功能障礙，從而導(dǎo)致AMH低于正常水平，但與隱睪癥的存在無(wú)關(guān)，故在出生后不久就可以獨(dú)立于隱睪而被觀察到[19].因此，新生兒血AMH的水平測(cè)定有助于評(píng)估男性的性腺功能，從而為確定男性?xún)盒韵俟δ艿拖碌牟∫驅(qū)W診斷提供參考[20].

2.2 睪丸功能的評(píng)估

有研究表明[25-26]，AMH，INH-B和睪丸體積(Testicular Volume，TV)對(duì)青春期疾病和原發(fā)性睪丸損傷的早期診斷有用，并建議在所有兒童中進(jìn)行測(cè)量，并將AMH和INH-B的測(cè)量值作為那些沒(méi)有睪丸生長(zhǎng)、臨床可疑青春期疾病或有生精障礙風(fēng)險(xiǎn)的兒童的參考依據(jù).這項(xiàng)檢查或許可以及早發(fā)現(xiàn)睪丸、腎小管損傷，從而有助于預(yù)防成年后的男性不育癥.血清AMH的測(cè)定也可用于評(píng)估性別發(fā)育障礙患者的睪丸組織質(zhì)量和功能[27].

2.3 精子質(zhì)量的評(píng)估

有大樣本研究發(fā)現(xiàn),血清AMH不能作為精液質(zhì)量的標(biāo)志物[21].同時(shí)，另有一項(xiàng)薈萃分析研究結(jié)果表明，血清AMH對(duì)非阻塞性無(wú)精子癥(NonobstuctiveAzoospermia，NOA)男性的診斷無(wú)益[22]，且測(cè)定精液中的AMH和INH-B的水平對(duì)精子的提取標(biāo)準(zhǔn)制定沒(méi)有價(jià)值.另一項(xiàng)研究表明[23]，在所有阻塞性無(wú)精子癥(Obstructive Azoospermia，OA)的病例中，精液中AMH對(duì)精子的產(chǎn)生可能很重要，并且是SC發(fā)育的良好標(biāo)志，但實(shí)際臨床意義不大[24].

3 AMH對(duì)于男性性腺發(fā)育異常的評(píng)估

1997年NEJM提出，AMH可作為一種新的針對(duì)于男性性腺發(fā)育異常的診斷方法[28].最近研究表明[29]，AMH是性腺軸疾病兒童和青少年睪丸中類(lèi)固醇和促性腺激素作用后的標(biāo)志物，先天性、獲得性無(wú)睪畸形或完全性腺發(fā)育不全的患者無(wú)法檢測(cè)到血清AMH.AMH的低水平可能反映了原發(fā)性睪丸功能障礙，例如在某些患有隱睪癥、單睪癥，甚至是部分性腺發(fā)育不全的患者中.除了抑制苗勒氏管的發(fā)育，還可能參與睪丸的分化及新生兒睪丸的下降等，若異常會(huì)導(dǎo)致隱睪、單睪等發(fā)育畸形的發(fā)生.當(dāng)AMH缺乏或AMH受體有缺陷時(shí)，苗勒氏管不能完全退化，但會(huì)形成苗勒管永存綜合征(Persistent Mullerianduct Syndrome，PMDS).目前AMH的檢測(cè)是評(píng)估兒童性腺功能的有價(jià)值且可靠的非侵入性參數(shù)[14-15].

3.1 對(duì)于隱睪癥患者的評(píng)估

隱睪是許多不同病因的臨床癥狀.其中，1%～2%的先天性隱睪癥是由于睪丸遷移至陰囊失敗而引起的.與正常位置的睪丸相比，未降下的睪丸的精索長(zhǎng)度要更加短(平均值分別為1～1.5 cm).這與AMH刺激了Leydig細(xì)胞中胰島素樣因子-3(Insulin Like-3 Subsistence，INSL-3)的合成有關(guān)，它與睪丸引帶的發(fā)育有關(guān)[30].在雙側(cè)隱睪(約75%的隱匿性睪丸和35%的腹股溝睪丸)的男孩中，AMH是低水平的，這表明存在SC障礙及功能缺陷[31].有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，單側(cè)隱睪(睪丸有膨大缺陷，呈液滴狀.附睪小、發(fā)育不良，與睪丸分離等特點(diǎn))的男性AMH較低[32, 33][34]，而手術(shù)是治療隱睪的適宜手段.有人得出結(jié)論，術(shù)前檢測(cè)AMH有助于隱睪癥和DSD患兒的管理[35]，且可以評(píng)估術(shù)后的預(yù)后情況.有研究發(fā)現(xiàn)[36]，單側(cè)隱睪患者術(shù)后1年，AMH濃度呈上升趨勢(shì)，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

3.2 對(duì)于單睪癥患者的評(píng)估

單睪癥指的是只有一個(gè)單獨(dú)的睪丸，同時(shí)存留的睪丸體積會(huì)代償性地增大，能夠代償缺失的睪丸的功能，睪丸間質(zhì)的功能很大程度代償了，但降低的AMH和增高的FSH表明就算SC大量增殖，其功能也不足以完全補(bǔ)償缺少的另一個(gè)睪丸的功能[37].

3.3 對(duì)于Klinefelter綜合征患者的評(píng)估

Klinefelter綜合征(Klinefelter Syndrome，KS)，即先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征.在青春期前沒(méi)有明顯的性腺機(jī)能減退的癥狀，血清AMH在兒童期和青春期早期是正常的.在青春期開(kāi)始時(shí)，像正常男孩一樣，雄激素也引起KS患者血清AMH的生理降低.然而，SC的功能從青春中期逐漸惡化，導(dǎo)致SC細(xì)胞中和血清AMH非常低甚至檢測(cè)不到，這說(shuō)明生殖細(xì)胞此時(shí)已經(jīng)變性[38-39].這種下降是由于與青春期有關(guān)的曲細(xì)精管透明化引起的，而不是由于垂體-性腺軸水平調(diào)控機(jī)制的破壞引起的[38].

3.4 對(duì)于兩性發(fā)育障礙患者的評(píng)估

當(dāng)46，XY男性新生兒出生時(shí)具有模糊的甚至是女性外生殖器，即46，XY的性別發(fā)育障礙(Disorder of Sex Development，DSD).DSD可能是由于生殖器異常的形態(tài)發(fā)生或睪丸激素分泌或作用不良所致.在發(fā)育不全的DSD中，由于早期胎兒原發(fā)性腺功能低下會(huì)影響Leydig細(xì)胞和SC，導(dǎo)致胎兒的性腺無(wú)法產(chǎn)生正常水平的雄激素和AMH.而在非遺傳性DSD中，Leydig細(xì)胞或SC一者中會(huì)受到影響.因此，血清AMH測(cè)定是評(píng)估DSD狀態(tài)的患兒SC功能的有力工具.當(dāng)DSD狀態(tài)由睪丸異常測(cè)定(包括單純性腺和部分性腺發(fā)育不全)引起時(shí)，AMH較低.而在睪丸激素分泌受損的患者中AMH正?；蛏?，但同時(shí)兩組的血清睪丸激素均較低.在具有孤立性尿道下裂的男孩中，AMH和睪丸激素通常是正常的，表明沒(méi)有睪丸功能障礙，應(yīng)該懷疑畸形DSD.當(dāng)尿道下裂與其他，如隱睪相關(guān)的臨床表現(xiàn)同時(shí)發(fā)生時(shí)，性腺異常分泌激素的風(fēng)險(xiǎn)較高，或存在先天性器官缺損[40-42].

3.5 對(duì)于持續(xù)性苗勒氏綜合征的評(píng)估

AMH基因突變而導(dǎo)致的SC特異性功能障礙，可能會(huì)導(dǎo)致永久性苗勒氏管綜合征(Persistent Mullerian Duct Syndrome，PMDS)，是一種男性假兩性畸形.PMDS的特征是在染色體正常分化的46，XY男性中摻雜著子宮和輸卵管，通常在隱睪手術(shù)期間意外發(fā)現(xiàn)Müllerian導(dǎo)管殘留物而被診斷.PMDS被歸因于AMH活性不足、AMH受體異常、對(duì)AMH不敏感等.血清AMH水平有助于區(qū)分其病因：AMH受體突變患者的血清AMH正常、AMH基因突變患者的AMH水平極低或無(wú)法檢測(cè)、對(duì)AMH不敏感血清AMH正常[43].但此癥發(fā)病率低，僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道，目前仍無(wú)定論[44-45].如果出現(xiàn)泌尿科癥狀，可以考慮手術(shù)切除苗勒氏管發(fā)育的殘余物，但生育能力預(yù)后很差[46].

3.6 對(duì)于精索靜脈曲張的評(píng)估

GoulisDCh等[47]對(duì)61名患有精索靜脈曲張的不育男性和31名對(duì)照者進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的男科學(xué)評(píng)估.所有生育力低下的男人都接受了精索靜脈曲張切除手術(shù)，兩組患者精索靜脈中的AMH濃度無(wú)差異，其在精索靜脈曲張患者中的臨床意義還需進(jìn)一步探索.

4 小結(jié)

血清AMH是評(píng)估兒科患者睪丸功能的極有幫助的標(biāo)記，對(duì)男性性腺功能及發(fā)育異常有一定的臨床意義,但仍缺乏大樣本量的臨床研究來(lái)明確其實(shí)際意義，也缺乏其基礎(chǔ)研究變化的具體機(jī)制，有待進(jìn)一步的深入研究.