睡眠障礙與腦小血管病關(guān)系的研究進(jìn)展

柴文，李方明，陳小武

睡眠障礙是影響人們身心健康的一類臨床常見(jiàn)疾病。流行病學(xué)研究顯示，10%～15%的成年人存在失眠[1]，阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）的患病率為2%～4%[2]。睡眠障礙可累及不同年齡、不同性別和不同種族人群，且多呈現(xiàn)慢性化趨勢(shì)。既往研究表明，包括OSA、失眠、睡眠不足等在內(nèi)的多種慢性睡眠問(wèn)題可顯著增加高血壓、冠心病、卒中等心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，患有以上疾病的人群也可表現(xiàn)出不同程度的睡眠問(wèn)題，提示睡眠障礙與心腦血管疾病之間存在密切的聯(lián)系。

近年來(lái)，腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）日益受到臨床重視。CSVD作為腦血管病常見(jiàn)類別，主要累及腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈[3]。目前常用的CSVD影像診斷標(biāo)志物主要是基于MRI的影像學(xué)改變，包括近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙、腦微出血和腦萎縮等。CSVD起病隱匿，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，除急性卒中外，還可表現(xiàn)為認(rèn)知減退、精神心理障礙、步態(tài)和運(yùn)動(dòng)障礙等慢性癥狀，給臨床診治帶來(lái)困難。隨著多模式顱腦MRI的臨床普及，CSVD的診斷率有了顯著提高。然而，不同于大血管問(wèn)題導(dǎo)致的卒中，CSVD的預(yù)防和治療手段目前仍非常有限且亟待探索和規(guī)范。

睡眠障礙作為當(dāng)前人群高發(fā)疾病，其與CSVD起病進(jìn)展之間的潛在聯(lián)系，及其作為CSVD預(yù)防和治療靶點(diǎn)的可能價(jià)值已開(kāi)始得到研究者關(guān)注。近年來(lái)各國(guó)已有若干研究針對(duì)睡眠障礙與CSVD之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探索，本文將對(duì)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停與腦小血管病

OSA是睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）的常見(jiàn)類型，患者在睡眠期間上氣道反復(fù)塌陷、阻塞引起呼吸暫停和低通氣，可表現(xiàn)為打鼾、憋氣，同時(shí)因造成低氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、交感神經(jīng)興奮等，導(dǎo)致日間思睡、注意力障礙和情緒波動(dòng)。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）是診斷OSA等SDB的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1．1 阻塞性睡眠呼吸暫停與腦小血管病標(biāo)志物已有眾多研究發(fā)現(xiàn)OSA與腦白質(zhì)損害、皮質(zhì)下梗死（或腔隙灶）、腦微出血等CSVD常見(jiàn)病變之間可能存在關(guān)聯(lián)，但各研究結(jié)論之間也存在諸多不一致性。

OSA與腦白質(zhì)損害：韓國(guó)Kim等[4]對(duì)503例既往無(wú)血管事件的中老年人[來(lái)自韓國(guó)基因與流行病學(xué)研究（Korean Genome and Epidemiology Study，KoGES）人群]進(jìn)行PSG和MRI評(píng)估后發(fā)現(xiàn)：與沒(méi)有OSA的人群相比，中重度OSA患者具有更高的腦白質(zhì)改變發(fā)生率（OR2．08，95%CI1．05～4．13），在校正高血壓等其他危險(xiǎn)因素后該結(jié)論依然成立。Baik等[5]基于1763例中老年人（來(lái)自KoGES人群）的多中心研究也支持腦白質(zhì)高信號(hào)與OSA之間有相關(guān)性，且獨(dú)立于酒精暴露、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1基因多態(tài)性等其他OSA危險(xiǎn)因素?；谀厦蓝蚬隙酄栢l(xiāng)村地區(qū)老年人群的Atahualpa研究也支持上述結(jié)論，Del Brutto等[6]發(fā)現(xiàn)中重度OSA的人群其彌漫性白質(zhì)損傷的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)或輕度OSA人群的4倍?；趪?guó)際上22項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，Ho等[7]于2018年發(fā)表的Meta分析提示OSA患者更易出現(xiàn)腦白質(zhì)損害（OR2．06，95%CI1．52～2．80，P＜0．001）。而借助彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)，Chen等[8]和Kepplinger等[9]在各自研究中都發(fā)現(xiàn)了OSA患者存在多個(gè)腦區(qū)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷，而白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷目前被認(rèn)為可以更敏感地反映腦白質(zhì)早期損害。

OSA與皮質(zhì)下梗死：CSVD相關(guān)的皮質(zhì)下梗死常常是無(wú)癥狀的（靜息性腦梗死），而未必是臨床表現(xiàn)出的“腔隙綜合征”。基于韓國(guó)的KoGES樣本庫(kù)，Cho等[10]發(fā)現(xiàn)在65歲以上的人群（n=746）中，中重度OSA患者有更高的靜息性腦梗死或腔隙性腦梗死發(fā)生率，即使在非肥胖人群中也是如此，而基底節(jié)區(qū)則是梗死好發(fā)部位。Alvarez-Sabín等[11]基于高血壓人群的多中心研究（n=183）也發(fā)現(xiàn)，重度OSA不僅具有高發(fā)病率（約44．3%），而且更多見(jiàn)于有無(wú)癥狀腔隙灶的人群中（OR2．177，95%CI1．058～4．479，P=0．035）。然而，Song等[12]的研究（n=170）并未發(fā)現(xiàn)中重度OSA與腔隙灶有相關(guān)性。

OSA與其他CSVD標(biāo)志物：腦微出血、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙等標(biāo)志物與OSA的關(guān)系目前研究相對(duì)較少。Koo等[13]在一項(xiàng)小樣本研究（n=75）中發(fā)現(xiàn)，有腦微出血的患者其呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hyponea index，AHI）較對(duì)照組更高，而AHI≥15是腦微出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（校正后OR4．51，95%CI1．40～14．58，P=0．012）。而Song等[12]則發(fā)現(xiàn)中重度OSA與彌漫性白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙均有相關(guān)性。

1．2 阻塞性睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度與腦小血管病標(biāo)志物 AHI是評(píng)價(jià)睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。有若干研究報(bào)道了AHI與CSVD標(biāo)志物負(fù)荷之間的相關(guān)性。Cho等[10]發(fā)現(xiàn)中老年人群的AHI與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重度正相關(guān)（r=0．17，P=0．0001）。Kepplinger等[9]也在急性卒中患者中發(fā)現(xiàn)了AHI與腦白質(zhì)損害之間的類似關(guān)聯(lián)，且AHI＞15可作為中重度白質(zhì)損害的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（校正后OR6．03，95%CI1．76～20．6，P=0．0042）。而Ho等[7]的Meta分析則顯示出現(xiàn)腦白質(zhì)損害的患者具有更高的AHI（P＜0．001）和更高的中重度OSA發(fā)生率（P=0．003）。Song等[12]則發(fā)現(xiàn)AHI的升高與CSVD評(píng)分（基于多種CSVD標(biāo)志物的綜合評(píng)分）獨(dú)立相關(guān)（P=0．017）。

1．3 阻塞性睡眠呼吸暫停與腦小血管病相互作用的可能機(jī)制 眾多研究提示，OSA與CSVD之間可能存在復(fù)雜的相互關(guān)聯(lián)。一方面，OSA可能推動(dòng)CSVD的發(fā)生發(fā)展，其可能機(jī)制包括：間斷性低氧血癥誘發(fā)局部腦血流調(diào)節(jié)受損、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮，以及繼發(fā)的程序性細(xì)胞凋亡、血液的高凝狀態(tài)、小動(dòng)脈玻璃樣變等[5，10，13]。Minoguchi等[14]發(fā)現(xiàn)中重度OSA患者的血清可溶性CD40配體、可溶性P選擇素水平顯著升高（P均＜0．05），提示更高的血小板激活和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。OSA也可能通過(guò)推動(dòng)高血壓等其他危險(xiǎn)因素發(fā)展，進(jìn)一步加重腦小血管損害[6]。另一方面，也有研究者認(rèn)為，OSA患者彌漫性的腦白質(zhì)損傷可能破壞呼吸的調(diào)節(jié)通路，進(jìn)而加重呼吸暫停的嚴(yán)重程度[6]?？傊琌SA與CSVD之間的作用可能是相互的，然而具體的作用機(jī)制仍然不明，需要進(jìn)一步研究明確。

1．4 阻塞性睡眠呼吸暫停干預(yù)試驗(yàn)與腦小血管病 Minoguchi等[14]在對(duì)中重度OSA患者進(jìn)行經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）后，可以觀察到原本較高的血清可溶性CD40配體、可溶性P選擇素水平的顯著降低（均P＜0．03）。Castronovo等[15]在小樣本研究（n=32）中對(duì)OSA患者進(jìn)行12個(gè)月的CPAP后，發(fā)現(xiàn)原來(lái)受損的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性（基于DTI標(biāo)志物）得到顯著改善，與之相應(yīng)的還有認(rèn)知損害的改善。然而，以O(shè)SA為靶點(diǎn)的干預(yù)試驗(yàn)對(duì)CSVD的影響未來(lái)仍需更多的研究關(guān)注。

目前已有較多研究提示OSA與CSVD之間存在著相互關(guān)聯(lián)，這種聯(lián)系可能是雙向的，然而各研究結(jié)果之間仍存在不一致性。有橫斷面研究（n=183）就OSA與腦白質(zhì)病變之間的關(guān)系得出了陰性結(jié)論[16]。未來(lái)，關(guān)于OSA與CSVD之間的關(guān)系仍需更多大樣本的多中心研究，并基于CSVD標(biāo)志物和PSG等檢測(cè)在方法學(xué)上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。而針對(duì)OSA靶點(diǎn)的干預(yù)試驗(yàn)，可能更有助于明確OSA在CSVD發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。

2 中樞性睡眠呼吸暫停與腦小血管病

中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）為呼吸驅(qū)動(dòng)缺乏或異常所致的SDB，表現(xiàn)為夜間反復(fù)出現(xiàn)的呼吸減弱或停止，同時(shí)伴隨口鼻氣流和呼吸運(yùn)動(dòng)的消失。已有研究發(fā)現(xiàn)CSA?？砂榘l(fā)于卒中、心力衰竭、腎功能衰竭等其他系統(tǒng)疾病。部分患者在睡眠期間除呼吸暫停、低通氣現(xiàn)象外，可出現(xiàn)陳-施呼吸（cheyne-stokes respirtion，CSR）。

已有研究指出卒中急性期患者的SDB與腦小血管病變之間的關(guān)系。Kepplinger等[9]發(fā)現(xiàn)56例急性卒中患者中有51例存在睡眠呼吸暫停，MRI提示中重度腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）者AHI要比無(wú)或輕微WMH者更高（34．4vs12．8，P＜0．001），中重度睡眠呼吸暫停則是中重度WMH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR6．03，P=0．0042），也是中重度WMH合并既往靜息性腔隙性腦梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR10．5，P=0．003）。Brown等[17]基于381例急性卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)腦干梗死患者較其他部位梗死患者更易出現(xiàn)SDB，在校正人口學(xué)和血管危險(xiǎn)因素后該結(jié)論仍不變（OR3．71，95%CI1．52～9．13）。然而，F(xiàn)isse等[18]的研究卻提示SDB與梗死灶的腦干定位之間并無(wú)相關(guān)性（P=0．09）。

需要指出的是，Brown等也注意到了腦干梗死急性期的中樞性AHI存在顯著升高，阻塞性AHI則沒(méi)有明顯變化，分析可能與腦干存在呼吸中樞有關(guān)。Duning等[19]在對(duì)Fabry病患者的研究中發(fā)現(xiàn)合并CSA伴CSR者存在腦干處白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變（基于DTI影像分析），且CSR嚴(yán)重程度與腦干白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變之間具有相關(guān)性。另一方面，Robbins等[20]基于睡眠心臟健康研究（Sleep Heart Health Study，SHHS）/心血管健康研究（Cardiovascular Health Study，CHS）人群的橫斷面和縱向分析發(fā)現(xiàn)，WMH隨時(shí)間的變化與CSA相關(guān)，而與OSA并無(wú)相關(guān)性。

以上研究提示了包括腦白質(zhì)病變或腦干受損在內(nèi)的CSVD與CSA或CSR之間的潛在關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)類似CSVD與OSA的關(guān)系，有學(xué)者認(rèn)為這種關(guān)系可能是雙向的：CSA可能通過(guò)損傷腦血流調(diào)節(jié)、過(guò)度激活腎上腺素能神經(jīng)、誘發(fā)氧化應(yīng)激、損傷血腦屏障、激活炎癥反應(yīng)通路等造成神經(jīng)血管單元的彌漫性損傷，增加急性皮質(zhì)下卒中風(fēng)險(xiǎn)；而腦白質(zhì)改變和腦干的微結(jié)構(gòu)損傷則可能破壞呼吸調(diào)節(jié)相關(guān)的中樞或腦網(wǎng)絡(luò)，造成中樞性呼吸障礙[20]。然而CSVD與CSA之間關(guān)聯(lián)的研究目前仍很缺乏，且各研究結(jié)果之間有較多不一致性，需要更多大樣本或前瞻性研究以求深入了解。

3 不寧腿綜合征/周期性腿動(dòng)與腦小血管病

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為睡眠或靜息狀態(tài)下的極度不適感和活動(dòng)雙腿（或上肢）的沖動(dòng)，可導(dǎo)致失眠或慢性睡眠剝奪。超過(guò)80%的RLS患者在睡眠期間合并存在周期性腿動(dòng)（periodic leg movement in sleep，PLMS）。RLS在兒童和成人均可發(fā)病，發(fā)病年齡＜45歲者多表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳特征，其余患者多合并鐵缺乏、尿毒癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或妊娠等情況。

已有研究團(tuán)隊(duì)注意到RLS、PLMS與CSVD之間的可能聯(lián)系。Cho等[21]在一項(xiàng)小樣本研究（n=78）中發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型RLS（發(fā)病年齡≥45歲）的腦深部WMH嚴(yán)重度較早發(fā)型RLS（P=0．043）和對(duì)照組（P=0．015）更高，但三組人群的腦室旁WMH嚴(yán)重度之間無(wú)顯著差別。Boulos等[22]基于TIA和小卒中急性期患者的研究（n=33）發(fā)現(xiàn)，即使在校正多種危險(xiǎn)因素和卒中嚴(yán)重度后，PLM指數(shù)可作為WMH負(fù)荷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；而Ferri等[23]則發(fā)現(xiàn)病程達(dá)10年以上的RLS患者（n=44）其CSVD負(fù)荷要比病程在10年以內(nèi)的RLS人群（n=53）和對(duì)照組（n=74）更高；鑒于兩組RLS人群之間的RLS嚴(yán)重程度和PLM指數(shù)無(wú)顯著差別，上述結(jié)果高度提示了RLS的病程累積效應(yīng)對(duì)CSVD發(fā)展造成的影響。

部分學(xué)者認(rèn)為RLS、PLMS與CSVD之間可能存在交互影響：RLS、PLMS可能通過(guò)夜間血壓波動(dòng)、組織缺氧、氧化應(yīng)激等機(jī)制促進(jìn)CSVD的發(fā)生發(fā)展；而CSVD所致相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)損害也可能反過(guò)來(lái)增加RLS風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。然而相關(guān)機(jī)制假說(shuō)目前仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，關(guān)于RLS與CSVD之關(guān)聯(lián)也存在不一樣的研究結(jié)果：Rist等[24]基于1035例老年人的10年隨訪發(fā)現(xiàn)，基線WMH嚴(yán)重程度增加（包括側(cè)腦室旁或深部白質(zhì)變性）或靜息性腦梗死的存在并不會(huì)增加此后RLS的發(fā)病率；然而該研究并未通過(guò)PSG來(lái)評(píng)估患者PLMS的嚴(yán)重度?？傊?，目前對(duì)RLS、PLMS與CSVD之間關(guān)系的研究仍然缺乏，有待更多關(guān)注。

4 其他睡眠障礙與腦小血管病

相比于睡眠呼吸障礙，失眠等其他非呼吸性睡眠障礙與CSVD之間關(guān)系的研究并不多。

部分研究者注意到了總體睡眠質(zhì)量與CSVD之間的關(guān)聯(lián)。Del Brutto等[25]發(fā)現(xiàn)老年人群（n=237）的睡眠質(zhì)量[基于匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）]與WMH的存在及其嚴(yán)重度之間有相關(guān)性（P=0．037），且校正了其他心血管危險(xiǎn)因素后仍然存在。Cheng等[26]和Alosco等[27]的更小樣本研究也得出了類似結(jié)論。而以上研究均未發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量與靜息性腦梗死之間有相關(guān)性。需要指出，PSQI等睡眠質(zhì)量指數(shù)同時(shí)也反映了SDB、睡眠時(shí)長(zhǎng)的情況，并非對(duì)失眠的單純?cè)u(píng)估。

目前已有較多研究提示了失眠與心腦血管事件之間的關(guān)系[28]，但失眠與CSVD相關(guān)性的研究目前仍很缺乏。Tikhomirova等[29]發(fā)現(xiàn)多發(fā)靜息性腦梗死的中老年男性患者有更高的慢性失眠比例，且在血栓動(dòng)力學(xué)檢測(cè)中血栓形成速度更快。項(xiàng)玉濤等[30]則注意到了失眠綜合征患者存在白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)破壞，提示其可能為失眠與CSVD病變的中間機(jī)制。

睡眠時(shí)間過(guò)短與CSVD的關(guān)系也得到了研究者注意。Eguchi等[31]發(fā)現(xiàn)高血壓人群（n=932）如果合并靜息性腦梗死，則睡眠時(shí)間＜7．5 h與卒中風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。而Yaffe等[32]基于中年人群（n=613）的5年隨訪發(fā)現(xiàn)：與6 h＜睡眠時(shí)間≤8 h相比，睡眠時(shí)間≤6 h者其頂葉出現(xiàn)WMH的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR2．31，95%CI1．47～3．61），且基于DTI的額葉、頂葉、顳葉白質(zhì)彌散系數(shù)均顯著增高，提示其腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)早期損害和更高的癡呆、卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。短睡眠與慢性腦白質(zhì)損害的相關(guān)性機(jī)制尚不明確，可能包括神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物清除受阻、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化異常、胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)、腦灌注異常和炎癥因子水平升高等。另一方面，Ramos等[33]則發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)間＞9 h也會(huì)與WMH體積增加相關(guān)，提示了睡眠過(guò)多與CSVD病變的潛在關(guān)聯(lián)。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，已有眾多研究揭示出多種睡眠障礙和CSVD之間的相互關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)可能是雙向作用的。睡眠障礙已被發(fā)現(xiàn)會(huì)增加卒中、癡呆和致殘風(fēng)險(xiǎn)，而CSVD可能是重要的中間機(jī)制之一；反過(guò)來(lái)睡眠障礙也可能作為CSVD的潛在標(biāo)志物。然而目前該領(lǐng)域多以橫斷面研究為主，樣本量多有限制，且研究結(jié)果之間存在顯著異質(zhì)性，故未來(lái)仍需更多大樣本、前瞻性、多中心或跨種族的高質(zhì)量臨床研究。同時(shí)，國(guó)際上應(yīng)盡早建立相關(guān)研究的方法學(xué)共識(shí)，推廣基于臨床問(wèn)卷評(píng)估、PSG、多模式MRI技術(shù)等為基礎(chǔ)的診斷技術(shù)規(guī)范，以降低研究間異質(zhì)性。對(duì)于SDB，早期進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)有助于更深入地理解SDB與CSVD之間的關(guān)系，并為CSVD的一、二級(jí)預(yù)防提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。而對(duì)于失眠、RLS等常見(jiàn)非呼吸性睡眠障礙，其與CSVD之間的潛在聯(lián)系值得學(xué)者們投入更多研究，以助于睡眠障礙和CSVD患者更廣泛的獲益。

【點(diǎn)睛】目前研究認(rèn)為多種睡眠障礙與腦小血管病之間存在相互關(guān)聯(lián)，睡眠障礙具有作為腦小血管病新標(biāo)志物的潛在價(jià)值。