缺血性卒中后白質(zhì)微血管完整性的性別特異性差異

陳慧敏，王伊龍

Stroke and Vascular Neurology（SVN）2019年12月上線文章“Sex-specific differences in white matter microvascular integrity after ischemic stroke”，由美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科Mark R Etherton等完成。作者回顧分析了105例男性和79例女性急性缺血性卒中患者的影像學(xué)資料。研究者評(píng)估計(jì)算了發(fā)病9 h內(nèi)DWI梗死體積，以及梗死半球?qū)?cè)表面正常腦白質(zhì)（normal appearing white matter，NAWM）內(nèi)血腦屏障通透性[用基于動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)（dynamic susceptibility contrastenhanced，DSC）灌注成像計(jì)算的K2系數(shù)表示]和白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性[用基于彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）計(jì)算的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）表示]。研究者經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性患者血腦屏障滲透性（K2系數(shù)）與心房顫動(dòng)、白質(zhì)纖維完整性（DTI ADC值）相關(guān)，且與梗死體積相關(guān)；而這種相關(guān)性未在男性患者中發(fā)現(xiàn)。以上結(jié)果提示，腦微血管完整性可能與白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性、梗死體積相關(guān)，且具有性別特異性。然而，這種性別間差異背后的機(jī)制尚不清楚，仍有待進(jìn)一步研究。

1 研究背景

既往研究提示，女性缺血性卒中患者功能預(yù)后往往較男性患者差[1]。此外，女性患者發(fā)病年齡更晚[2]、心房顫動(dòng)發(fā)病率更高，即使校正這些混雜因素后，女性缺血性卒中患者的功能預(yù)后仍差于男性。

既往研究提示，白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性和血腦屏障功能破壞與缺血性卒中預(yù)后不良相關(guān)[3-6]。腦微血管結(jié)構(gòu)和功能的改變可通過(guò)以下影像學(xué)進(jìn)行檢測(cè)：在T2WI上表現(xiàn)為白質(zhì)高信號(hào)，在PWI上表現(xiàn)為血腦屏障通透性增加；在NAWM上通過(guò)DTI成像檢測(cè)微結(jié)構(gòu)完整性，完整性破壞表現(xiàn)為ADC值增加。該研究團(tuán)隊(duì)既往發(fā)現(xiàn)，DSC計(jì)算的NAWMK2系數(shù)（反映潛在血腦屏障通透性）與急性缺血性卒中患者預(yù)后相關(guān)，且女性患者NAWMK2系數(shù)高于男性患者[4]。

那么，卒中預(yù)后的性別差異是否與不同性別患者的血腦屏障功能有關(guān)？鑒于此，Mark R Etherton等人分析了不同性別缺血性卒中患者NAWMK2系數(shù)與梗死體積、卒中90 d功能預(yù)后的相關(guān)性。

2 研究方法

研究對(duì)象：這是一項(xiàng)回顧性分析，數(shù)據(jù)來(lái)源于2007-2011年期間一項(xiàng)前瞻性急性缺血性卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的生物標(biāo)志物隊(duì)列。研究對(duì)象為2個(gè)醫(yī)學(xué)中心發(fā)病9 h內(nèi)行頭MRI檢測(cè)的急性缺血性卒中患者，且患者均進(jìn)行了血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）水平檢測(cè)。研究排除了血清MMP-2數(shù)據(jù)缺失或雙側(cè)半球卒中的患者。

影像分析：該研究采用1．5 T MR，分析的序列包括DTI、FLAIR、DWI、DSC。急性缺血灶對(duì)側(cè)半球NAWM內(nèi)的血腦屏障通透性，用基于DSC序列計(jì)算的K2系數(shù)表示；NAWM結(jié)構(gòu)完整性，用基于DTI序列計(jì)算的ADC值表示。采用MRI軟件計(jì)算基于DWI序列的急性缺血灶體積及基于MTT圖像的梗死灶同側(cè)灌注缺損。采用MRI軟件計(jì)算急性缺血灶對(duì)側(cè)半球的白質(zhì)高信號(hào)體積。

統(tǒng)計(jì)分析：組間比較不同性別患者的人口學(xué)信息、疾病信息、NAWMK2系數(shù)、NAWM ADC值、急性缺血灶體積以及白質(zhì)高信號(hào)體積等；以NAWMK2系數(shù)為因變量，在不同性別卒中患者中行單因素和多因素回歸分析，觀察與血腦屏障滲透性相關(guān)的疾病和影像學(xué)特征；以急性梗死體積為因變量，在不同性別卒中患者中行單因素和多因素回歸分析，觀察與梗死體積相關(guān)的疾病及影像學(xué)特征。以功能預(yù)后為因變量，在不同性別卒中患者中行單因素和多因素回歸分析，觀察與良好功能預(yù)后相關(guān)的疾病及影像學(xué)特征。

3 研究結(jié)果

在分析NAWMK2系數(shù)的性別特異性預(yù)測(cè)因素時(shí)，單因素和多因素回歸分析結(jié)果提示，女性患者中，NAWM內(nèi)ADC值增加與增加的K2系數(shù)相關(guān)，而在男性患者，是白質(zhì)高信號(hào)體積與NAWMK2系數(shù)相關(guān)（表1）。在整個(gè)隊(duì)列中未觀察到卒中（動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性或心源性）與NAWMK2系數(shù)有相關(guān)性。

在分析與急性梗死體積相關(guān)的性別特異性因素時(shí)，結(jié)果顯示在女性患者，NAWMK2系數(shù)與梗死體積相關(guān)，該相關(guān)性未在男性患者中發(fā)現(xiàn)，存在性別差異（表2）。

此外，無(wú)論男性還是女性患者，卒中功能預(yù)后均與梗死體積、白質(zhì)纖維完整性相關(guān)（表3）。

4 研究提示與意義

該研究結(jié)果有以下重要提示：首先，血腦屏障功能與白質(zhì)纖維完整性有關(guān)，且在女性患者與梗死體積相關(guān)。因此，血腦屏障功能可能作為急性缺血性卒中未來(lái)藥物研發(fā)的靶點(diǎn)？其次，該研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障功能與梗死體積之間的相關(guān)性在女性患者中更為顯著。因?yàn)榧{入的女性多為絕經(jīng)后患者，該研究結(jié)果是否提示雌激素對(duì)血腦屏障具有一定的保護(hù)作用？既往動(dòng)物研究提示雌激素可能抑制微血管周圍炎癥反應(yīng)，對(duì)血腦屏障具有一定保護(hù)作用[7]。

當(dāng)然，研究結(jié)果的解讀仍需慎重。首先，該研究采用的影像參數(shù)空間分辨率有限，部分容積效應(yīng)可能會(huì)增大。第二，NAWMK2系數(shù)作為血腦屏障滲透性的特異性、敏感性、可靠性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。第三，該研究在入組時(shí)排除了雙側(cè)半球梗死的患者；數(shù)據(jù)分析時(shí)，分析了急性梗死對(duì)側(cè)的血腦屏障功能和白質(zhì)纖維完整性，研究設(shè)計(jì)比較巧妙。但仍然不能排除急性梗死可能對(duì)全腦遠(yuǎn)隔區(qū)域（包括梗死對(duì)側(cè)）白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)和血腦屏障存在影響?？傊?，目前血腦屏障功能是腦血管病、神經(jīng)變性病、神經(jīng)免疫等多個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，血腦屏障功能與卒中預(yù)后的關(guān)系研究對(duì)將來(lái)藥物研發(fā)和疾病治療有重要臨床意義。

表1 多因素向后逐步剔除線性回歸分析NAWM K2系數(shù)的性別特異性預(yù)測(cè)因素

表2 急性梗死體積的性別特異性相關(guān)因素分析

表3 良好功能預(yù)后的性別特異性相關(guān)因素分析