益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療早期糖尿病腎病的Meta分析

張海力 王麗麗 李靖 張婧 聶春麗 高彤彤 程亞清 張獻(xiàn)之 曲海順

摘要?目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療早期糖尿病腎病的療效及現(xiàn)狀。方法：通過計(jì)算機(jī)搜索網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫有關(guān)2008—2018年的國內(nèi)外益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療早期糖尿病腎病隨機(jī)對(duì)照臨床研究。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，采用revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：通過計(jì)算機(jī)搜索和手工搜索共檢索到1 574篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析。結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療早期糖尿病腎病的分組比單純運(yùn)用基礎(chǔ)治療的分組在提高總體有效率、降低空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿微量白蛋白、UREA、三酰甘油、總膽固醇、尿蛋白/尿肌酐（UACR）、血肌酐等水平效果更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但餐后2 h血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)比單純應(yīng)用基礎(chǔ)治療治療早期糖尿病腎病患者更有效，安全性高。

關(guān)鍵詞?中藥;早期糖尿病腎病;益氣養(yǎng)陰活血;Meta分析

Abstract?Objective：To systematically evaluate the curative effect and present situation of treating early diabetic nephropathy by nourishing qi，nourishing yin and activating blood combined with modern medicine.Methods：Firstly，a randomized controlled clinical study on the treatment of early diabetic nephropathy by combining the methods of nourishing qi，nourishing yin and activating blood at home and abroad from 2008 to 2018 was conducted through a computer search network database.The studies meeting the standards were included，and Meta analysis was conducted with revman5.3 software.Results：A total of 1 574 related literature were retrieved through computer search and manual search，and 17 randomized controlled trials were finally included for analysis after screening.Meta analysis results showed that the invigorating qi，nourishing yin and activating blood circulation method combined modern medicine in the treatment of early diabetic nephropathy group has more obvious effects than just using the treatment group in improving overall effectiveness，reducing fasting blood glucose，glycosylated hemoglobin，urine trace albumin，UREA，triglycerides，total cholesterol，urinary albumin/creatinine（UACR）in urine and serum creatinine level effect.The difference was statistically significant.However，there was no statistically significant difference in postprandial blood glucose at 2 hours.Conclusion：The method of invigorating qi，nourishing yin and activating blood circulation combined with modern medicine is more effective and safe than simple basic treatment in treating early diabetic nephropathy patients with deficiency of both qi and yin and blood stasis，which has high security and is worthy of promotion and application.

Keywords?Traditional Chinese medicine; Early diabetic kidney disease; Replenishing qi; Nourishing yin and promoting blood circulation; Meta analysis

中圖分類號(hào)：R255.4;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.21.015

糖尿病腎臟病（Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎?。‥nd-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因。全球糖尿病發(fā)病率顯著增長(zhǎng)[1]，2017年國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（International Diabetes Federation，IDF）發(fā)布了全球糖尿病地圖[2]，結(jié)果顯示11個(gè)成年人中有1個(gè)目前患有糖尿病，比2015年增加了1 000萬，我國2013年流行病學(xué)調(diào)查顯示為10.4%[3]。而由糖尿病帶來的眼睛、心臟、腎臟、神經(jīng)和足的一系列并發(fā)癥也將逐年增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2045年將影響近7億人。而DKD是終末期腎?。‥SRD）的主要病因，在發(fā)達(dá)國家約占50%[1]，我國約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，DKD現(xiàn)已成為慢性腎?。–KD）和終末期腎病的主要原因[4]。且其巨額的醫(yī)療費(fèi)用給社會(huì)、政府及家庭帶來的巨大負(fù)擔(dān)，應(yīng)高度重視本病的發(fā)生和發(fā)展。

DKD通常是根據(jù)尿蛋白/尿肌酐（UACR）增高或估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降、同時(shí)排除其他慢性腎臟病而做出的臨床診斷[4]。而在DKD的發(fā)展過程中，發(fā)病率高，但因起病隱匿，臨床癥狀多不典型，故臨床上常存在漏診、誤診，或發(fā)現(xiàn)時(shí)處于晚期的狀況，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，而大多數(shù)學(xué)者公認(rèn)DKD在早期是可逆的?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用改變生活方式，如減重、堅(jiān)持糖尿病飲食、戒煙酒等，控制血壓、血糖、血脂，甚至采用腎臟移植或替代治療療法等，這些治療手段取得了一定的治療效果，但是也存在一定問題。而中醫(yī)藥在改善癥狀，輔助平穩(wěn)降壓、降糖、降脂，改善腎功能，預(yù)防DKD病情進(jìn)展等方面均取得較好的療效。因此發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢(shì)，使中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮最大療效。有許多臨床研究人員使用中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段治療DKD患者，并施行了眾多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）。但由于各個(gè)研究觀察結(jié)局指標(biāo)不一，研究質(zhì)量參差不齊，且大多樣本量小，難以為臨床提供可靠的指導(dǎo)依據(jù)。因此本研究將基于循證醫(yī)學(xué)遵循科學(xué)證據(jù)的研究方法，綜合各臨床研究結(jié)果，對(duì)國內(nèi)有關(guān)中藥湯劑結(jié)合西藥治療DKD的RCT研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床實(shí)踐提供客觀可靠的參考。

1?資料與方法

1.1?文獻(xiàn)檢索

運(yùn)用計(jì)算機(jī)在所選數(shù)據(jù)庫中根據(jù)納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn)。所選數(shù)據(jù)庫萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普咨詢中文期刊服務(wù)平臺(tái)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Springer電子期刊及電子圖書、Sinomed、手動(dòng)檢索及其他數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均從2008年1月1日至2018年12月31日。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1?研究類型?納入的文獻(xiàn)主要研究方法為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。語種為中文與英文。

1.2.2?研究對(duì)象?西醫(yī)明確診斷為糖尿病腎病，分期為Mogensen分期I-III期，且中醫(yī)診斷為氣陰兩虛挾瘀型的患者。

1.2.3?干預(yù)措施?觀察組干預(yù)措施主要為益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)治療，包括生活方式干預(yù)、控制飲食、降壓、降糖、降脂、RAAS系統(tǒng)阻滯劑等藥物。對(duì)照組主要為西醫(yī)基礎(chǔ)治療等。

1.2.4?質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?根據(jù)改良JADAD量表評(píng)分，其中1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括：1）隨機(jī)順序產(chǎn)生的方法是否合適;2）是否實(shí)施分配隱藏;3）是否使用盲法;4）報(bào)告數(shù)據(jù)是否完整;5）是否存在選擇性報(bào)告;6）是否存在其他偏倚。根據(jù)所選結(jié)果將會(huì)出現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚以及風(fēng)險(xiǎn)偏倚不確定，將最終結(jié)果繪制成風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，綜述性研究，針灸、中藥灌腸、中成藥等非中藥湯劑治療方法;2）資料及信息不全;3）樣本量小;4）不符合納入標(biāo)準(zhǔn);5）原始文獻(xiàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范，研究方法不當(dāng)，嚴(yán)重違背倫理原則及明確低質(zhì)量文獻(xiàn)等。

1.4?診斷標(biāo)準(zhǔn)?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要參考NKF-K/DOQ指南推薦的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：即在大部分糖尿病患者中，出現(xiàn)以下任何一條均考慮腎臟損傷是由糖尿病引起的：1）大量蛋白尿;2）糖尿病視網(wǎng)膜病變并伴微量蛋白尿;3）在10年以上糖尿病病程的中出現(xiàn)持續(xù)微量蛋白尿。病理學(xué)上認(rèn)為腎小球系膜增生，基底膜增厚和K-W結(jié)節(jié)，是糖尿病腎病的特征性表現(xiàn)。I期：腎小球高濾過期。腎小球?yàn)V過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）增高，腎體積增大，尿檢無白蛋白，無病理組織學(xué)損害，腎血流量、腎小球毛細(xì)血管灌注及內(nèi)壓均增高。II期：正常白蛋白尿期。UAER正常，GBM增厚，系膜基質(zhì)増加，腎小球?yàn)V過率多高于正常。III期：早期糖尿病腎臟病。UAER持續(xù)在20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。GBM增厚，系膜基質(zhì)增加明顯，出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)型和彌漫型病變及小動(dòng)脈玻璃樣變，腎小球荒廢開始出現(xiàn)。IV期：臨床糖尿病腎病或顯性糖尿病腎病。UAER持續(xù)>200 μg/min或尿蛋白>0.5 g/24 h，血壓增高，水腫出現(xiàn)。腎小球荒廢明顯，GFR開始下降。V期：終末期腎功能衰竭。GFR<10 mL/min。腎小球廣泛荒廢，血肌酐、尿素氮增高，伴嚴(yán)重高血壓、低蛋白血癥和水腫等。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《糖尿病腎病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[5]。主癥：神疲乏力;咽干口渴、五心煩熱;舌紫暗或有瘀斑、苔少。次癥：氣短懶言;自汗;肢體麻木或刺痛;口唇色暗或顏面瘀斑;脈沉或澀細(xì)無力。主癥必備加2項(xiàng)次癥。

1.5?資料提取?檢索出文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要，先由兩名評(píng)價(jià)員各自單獨(dú)篩查，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。對(duì)可能符合標(biāo)準(zhǔn)的通讀全文，再根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終獲取納入文獻(xiàn)，兩名評(píng)價(jià)員共同制定篩選表格及資料提取表。篩選時(shí)如遇分歧，先由兩名評(píng)價(jià)員共同商討，若無法達(dá)成一致意見，則邀請(qǐng)第三方進(jìn)行判斷。

1.6?統(tǒng)計(jì)分析?采用Cochrane網(wǎng)站開發(fā)的RevMan5.3軟件對(duì)符合本次研究的文獻(xiàn)中所需要的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

2?結(jié)果

2.1?文獻(xiàn)檢索結(jié)果?首先通過計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外中西醫(yī)結(jié)合治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛挾瘀型的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床研究共1 574篇。其次根據(jù)標(biāo)題及摘要剔除重復(fù)文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)及采用非中藥湯劑治療（包括針灸、中藥灌腸、僅用西藥等治療手段）的文獻(xiàn)共計(jì)1 441篇。剩余133篇文獻(xiàn)通過全文仔細(xì)閱讀，剔除數(shù)據(jù)指標(biāo)不完整，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及明顯低質(zhì)量文獻(xiàn)等116篇，最終納入17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析。

2.2?納入研究表?本次研究共納入17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)[6-22]，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間從2008年1月1日至2018年12月31日，總樣病例數(shù)為1 299例，其中觀察組651例，對(duì)照組648例，觀察組均為益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)治療，對(duì)照組為常規(guī)治療（包括生活方式干預(yù)、控制飲食及降壓、降糖、降脂、RAAS系統(tǒng)阻滯劑等藥物等），療程為4周至12周。4項(xiàng)研究明確報(bào)告未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[7，9，15，18]，余13項(xiàng)研究未報(bào)告是否存在不良反應(yīng)。見表1。

2.3?納入研究質(zhì)量評(píng)估

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估步驟由兩位接受過培訓(xùn)的研究者分別獨(dú)立完成，如果發(fā)生意見分歧的情況，則通過討論或第三方評(píng)判達(dá)成一致意見。最終得出結(jié)果為：17篇納入的文獻(xiàn)[6-22]均敘述使用隨機(jī)分組，其中有7篇選用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法[6，8，11，14-15，17-18]，即隨機(jī)數(shù)字表法，余下10項(xiàng)研究均為僅提及隨機(jī)[7，9-10，12-13，16，19-22]。17篇文獻(xiàn)中均未提及隨機(jī)隱藏方法，均未采用盲法，報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完全未敘述，均未發(fā)現(xiàn)涉及選擇性報(bào)告，僅1篇文獻(xiàn)[15]提及脫落病例，但未敘述脫落原因。根據(jù)改良JADAD評(píng)分評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)僅1篇高質(zhì)量文獻(xiàn)[15]，得分為5分，其中7篇文獻(xiàn)得分為3分，9篇文獻(xiàn)得分為2分，此16篇均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。見表2。

2.4?偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

17篇納入的文獻(xiàn)均敘述使用隨機(jī)分組[6-22]，其中有7篇使用隨機(jī)數(shù)字表法[6，8，11，14-15，17-18]，屬于低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，而其余10篇僅提到運(yùn)用隨機(jī)方法[7，9，10，12-13，16，19-22]，但未具體敘述，不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)。17篇文獻(xiàn)均未敘述分配隱藏方案，均未敘述采用參與者盲法及結(jié)果盲法，屬于高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。17篇文獻(xiàn)[6-22]報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告，屬于低風(fēng)險(xiǎn)偏倚。1篇文獻(xiàn)[15]其他偏倚屬低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，余16篇文獻(xiàn)[6-14、16-22]其他偏倚均不清楚。見圖1，圖2和表2。

2.5?Meta分析結(jié)果

2.5.1?總體有效率的Meta分析

17篇納入的研究中有14篇敘述了觀察組與對(duì)照組治療早期DKD中關(guān)于總體有效情況的比較[8，10-22]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P=0.99，I2=0%，14項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較小。OR=3.75，95%CI2.56，5.48，P<0.000 01，觀察組比對(duì)照組總體有效率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

2.5.2?空腹血糖（FBG）

17篇納入的研究中有11篇敘述了關(guān)于改善患者FBG水平情況的比較[6-10，13，16，19-22]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P=0.26，I2=20%，I2<50%，且P>1，11項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較小，選用固定效應(yīng)模型分析，MD=-0.18，95%CI=-0.27，-0.25，P=0.000 1，觀察組對(duì)于降低FBG效果更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

2.5.3?餐后2 h血糖（2 hPBG）

17篇納入的研究中有6篇敘述了改善患者2 hPBG水平情況的研究[7-10，21-22]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P=0.36，I2=9%，說明6項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較小，可選用固定效應(yīng)模型分析，MD=-0.24，95%CI=-0.49，0.01，P=0.06，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在降低2 hPBG水平方面對(duì)照組和觀察組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

2.5.4?糖化血紅蛋白（HbA1c）

17篇納入的研究中有7篇敘述了在改善患者HbA1c水平方面的比較[7-8，10，19-22]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P=0.15，I2=36%，說明7項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較小，可選用固定效應(yīng)模型分析，MD=-0.22，95%CI=-0.33，-0.11，P<0.000 1，觀察組對(duì)于降低早期DKD患者HbA1c水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

2.5.5?尿微量白蛋白（U-mALB）

17篇納入的研究中有4篇敘述了改善患者U-mALB情況的比較研究[6-7，11，19]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P=0.31，I2=17%，說明4項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較小，可選用固定效應(yīng)模型分析。但因尿微量白蛋白的單位各項(xiàng)研究有所不同，如μg/min、mg/L，故選用SMD分析結(jié)果，SMD=-1.04，95%CI=-1.32，-0.77，P<0.000 01，觀察組降低U-mALB水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

2.5.6?尿白蛋白排泄率（UAER）

17篇納入的研究中有10篇敘述了改善患者尿微量白蛋白情況的比較研究[6，9，12-14，18-22]。但是由于不同醫(yī)院或不同研究者對(duì)于該項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)方法不同，測(cè)量單位不同，將其單位統(tǒng)一后，所得異質(zhì)性結(jié)果仍較大。故以不同單位區(qū)分，對(duì)研究進(jìn)行亞組分析，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果選用SMD分析。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P=0.34，I2=0%，SMD=-1.05，95%CI-1.96，-1.05，P<0.000 01，在降低UAER水平方面觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

2.5.7?三酰甘油（TG）

17篇納入的研究中有8篇敘述了改善患者三酰甘油（TG）情況的比較研究[7-8，11，13-15，19，21]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P<0.000 1，I2=79%，說明8項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較大，閱讀文獻(xiàn)后未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=-0.48，95%CI=-0.70，-0.25，P<0.000 1，觀察組在降低三酰甘油明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

2.5.8?總膽固醇（TC）

17篇納入的研究中有9篇敘述了改善患者總膽固醇（TC）水平的比較研究[7-8，11，13-15，19-21]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P<0.000 1，I2=89%，說明9項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較大，閱讀文獻(xiàn)后未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=-0.68，95%CI=-1.04，-0.33，P=0.000 1，觀察組較對(duì)照組更能降低患者TC水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖10。

2.5.9?尿蛋白/尿肌酐（UACR）

17篇納入的研究中有3篇述了2組改善患者尿蛋白/尿肌酐（UACR）情況的比較研究[7，10-11]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P=0.29，I2=18%，說明3項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較小，可選用固定效應(yīng)模型分析。但因UACR的單位各項(xiàng)研究有所不同，故選用SMD分析結(jié)果，SMD=-0.46，95%CI=-0.79，-0.14，P=0.006，觀察組對(duì)于降低患者UACR水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖11。

2.5.10?血肌酐（SCr）

17篇納入的研究中有7篇敘述了2組對(duì)于改善患者血肌酐（SCr）情況的比較[7，10，13，18-19，21-22]。異質(zhì)性分析的指標(biāo)為：P<0.000 01，I2=91%，7項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性比較大，閱讀文獻(xiàn)后未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=-10.66，95%CI=-19.37，-1.94，P=0.002。觀察組對(duì)于降低SCr水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖12。

2.6?發(fā)表性偏倚漏斗圖

采用“倒漏斗”圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，總體來看漏斗圖大致呈正態(tài)分布，存在較小的發(fā)表偏倚。

3?討論

DKD是糖尿病常見的危害較大的慢性并發(fā)癥之一，而DKD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，根據(jù)當(dāng)前研究認(rèn)為其與遺傳易感性、糖代謝及脂代謝紊亂、長(zhǎng)期高血壓、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎性反應(yīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性增強(qiáng)、細(xì)胞因子等因素有關(guān)。其中有研究發(fā)現(xiàn)腎血流阻力增加是糖尿病腎病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23-25]，Saif等[26]發(fā)現(xiàn)DKD患者腎內(nèi)血管阻力明顯高于健康對(duì)照組，且毛細(xì)血管壓力升高可能損害腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，從而引起并促進(jìn)DKD的進(jìn)展[27]，而內(nèi)皮損傷會(huì)繼發(fā)性激活凝血系統(tǒng)而導(dǎo)致高凝狀態(tài)[28]。魏連波[29]總結(jié)各項(xiàng)相關(guān)研究后得出結(jié)論，血流動(dòng)力學(xué)改變、高脂血癥、免疫損傷及利尿劑使用等也可促進(jìn)高凝狀態(tài)和血栓形成。且研究發(fā)現(xiàn)DKD患者中常表現(xiàn)為血液黏稠度增加。這些都與中醫(yī)學(xué)中“血瘀”理念甚為相似。鞠建偉[30]研究發(fā)現(xiàn)腎臟病發(fā)展為不同程度的硬化纖維化的過程也是血瘀證的發(fā)展過程。因此血瘀與DKD的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。

此外，炎性反應(yīng)是DKD發(fā)生的又一機(jī)制，是導(dǎo)致DKD進(jìn)一步加重的危險(xiǎn)因素，是引起胰島素抵抗與胰島B細(xì)胞功能缺陷的重要因素[31]。張圭等[32]總結(jié)認(rèn)為炎性反應(yīng)遞質(zhì)在DM患者機(jī)體中的高表達(dá)是引發(fā)腎病的重要原因。且研究表明炎性反應(yīng)與血管內(nèi)皮損傷也是相關(guān)的，炎性反應(yīng)遞質(zhì)是DKD大血管病變的重要因素，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，加之高血糖、高血脂等因素也會(huì)使血管內(nèi)皮功能損傷加重[31-34]，從而加重高凝狀態(tài)，進(jìn)一步加重病情。

中醫(yī)學(xué)古籍對(duì)糖尿病腎病的病名并無明確記載，可歸為“虛勞”“腎勞”“水腫”“尿濁”“腰痛”“關(guān)格”等范疇內(nèi)。對(duì)于其病因病機(jī)諸多醫(yī)家看法不一，但大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為氣陰兩虛瘀血阻絡(luò)是糖尿病腎病的基本證型之一，氣陰兩虛是疾病的基本病機(jī)，而血瘀貫穿疾病發(fā)展的始終。如劉冰等[35]認(rèn)為氣陰兩虛是病機(jī)關(guān)鍵，并因虛致實(shí)，終致濕濁、痰濁、血瘀等;王憲波等[36]認(rèn)為腎虛血瘀是主要證候，其病因?yàn)闅怅巸商?，瘀阻?jīng)脈。于文平和秦艾琳[37]認(rèn)為氣陰兩虛是本病加重的根本條件和基本病機(jī)，發(fā)展離不開血瘀和濕濁。李鋒等[38]認(rèn)為氣虛、血瘀、濕毒是造成腎小球硬化的主要原因。吳以嶺等[39]認(rèn)為消渴腎病的發(fā)病基礎(chǔ)為氣陰兩虛，主要病理環(huán)節(jié)是絡(luò)脈瘀阻。張?jiān)倏档萚40]認(rèn)為消渴病的基本病機(jī)是陰津虧虛、燥熱偏盛，氣虛血瘀證是消渴腎病的基本證型貫穿始終。朱成英等[41]認(rèn)為氣陰兩虛，瘀血阻絡(luò)貫穿DKD始終。鄧德強(qiáng)等[42]認(rèn)為本病是消渴病日久，治不得法，久病入絡(luò)，在氣陰兩虛或陰陽俱虛基礎(chǔ)上，熱、痰、郁、瘀互結(jié)，形成微型癥瘕的結(jié)果，氣陰兩虛挾瘀為本病的基本病理表現(xiàn)。王曉蘊(yùn)等[43]認(rèn)為氣陰兩虛夾瘀為早期DKD的基本病機(jī)。王文靜[44]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)遞質(zhì)在氣陰兩虛挾瘀型DKD患者中高表達(dá)。研究氣陰兩虛動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證常伴有血瘀[45]。

由此可見，在消渴病腎病發(fā)病過程中，氣陰兩虛是其基本證型，而血瘀貫穿疾病發(fā)展始終。宋光明等[31]認(rèn)為，這一過程與炎性反應(yīng)遞質(zhì)介導(dǎo)白細(xì)胞在炎性組織或粥樣硬化區(qū)浸潤，造成相應(yīng)血管阻塞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)ECM的沉積和基質(zhì)擴(kuò)張，增加蛋白尿，使系膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致腎臟纖維化，硬化病理改變的某些環(huán)節(jié)是一致的。

治療方面，中醫(yī)常用的藥物包括黃芪、當(dāng)歸、人參、生地黃、山藥、丹參、牡丹皮、川芎等，這些藥物均在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中證實(shí)其在促進(jìn)受損腎細(xì)胞恢復(fù)，抑制致病因子表達(dá)，減緩高凝狀態(tài)、改善糖脂代謝等方面有顯著療效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于本病的治療也起到了不可替代的作用，但是其同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。諸多研究表明單純應(yīng)用中藥或者現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段，效果均不如兩者聯(lián)合應(yīng)用。因此，綜合臨床上應(yīng)用益氣養(yǎng)陰活血法治療DKD早期患者的臨床研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)在治療本病中的具體療效提供相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于中醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)的推廣，中醫(yī)藥治療效果的科學(xué)評(píng)價(jià)等方面起著重要作用，同時(shí)也是廣大糖尿病腎病患者治療方法的新突破。

4?不足與展望

雖然本研究歸納多項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究，肯定了益氣養(yǎng)陰活血法在治療早期糖尿病腎病中的重要作用，但本研究也存在很多不足：1）本次納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量較低，根據(jù)改良JADA評(píng)分測(cè)得結(jié)果，僅一篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余皆為低質(zhì)量文章，影響研究結(jié)果的科學(xué)性;2）語種僅限中文和英文，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大;3）所納入文獻(xiàn)雖均提及使用隨機(jī)分組，但僅有8篇選擇恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配方法，其余均未提到具體隨機(jī)方法，且均未提及隨機(jī)隱藏方法及盲法，僅一篇提及脫落情況，這些都會(huì)降低Meta分析的整體質(zhì)量;4）僅有4項(xiàng)研究對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了敘述，但描述較為簡(jiǎn)略，僅大致敘述未出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性評(píng)價(jià)結(jié)果不可靠;5）部分文獻(xiàn)中對(duì)于某項(xiàng)研究結(jié)果，如空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐等結(jié)果僅敘述為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并無具體數(shù)值描述，因而無法進(jìn)行Meta分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，影響結(jié)果的客觀性和科學(xué)性。

本Meta分析結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)治療比較單純應(yīng)用基礎(chǔ)治療治療早期糖尿病腎病氣陰兩虛挾瘀型患者，在提高總有效率，降低血肌酐、三酰甘油、膽固醇及尿蛋白/尿肌酐水平、減少尿微量白蛋白以及改善尿微量白蛋白排泄率等方面，療效突出，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在改善餐后2 h血糖水平上，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于本次納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，未來更需要大樣本，研究質(zhì)量更高，多中心，研究設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期對(duì)益氣養(yǎng)陰活血法聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療早期糖尿病腎病的效果有更準(zhǔn)確、客觀的評(píng)估。

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（2019-08-19收稿?責(zé)任編輯：楊覺雄）