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    抗凝藥,喜“新”不厭“舊”

    2020-12-05 03:19:05指導(dǎo)專家天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院副主任藥師劉金虹
    家庭醫(yī)藥 2020年17期
    關(guān)鍵詞:沙班抗凝藥華法林

    指導(dǎo)專家:天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院副主任藥師 劉金虹

    復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主任藥師、博士 李中東

    整 理:朱玲萃

    身體正常的健康人有著完整的血液凝固系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng),其血液在血管中既不會凝固也不會出血,由始至終地自由流動,并完成血液功能,這是一種動態(tài)平衡。一旦這種平衡狀態(tài)被破壞,便可出現(xiàn)血栓、血管內(nèi)凝血或出血性疾病。如果血液處在高凝狀態(tài)下,可誘發(fā)腦梗死等血栓性疾病。

    血栓性疾病是指血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病,包括動脈粥樣血栓形成、缺血性卒中、靜脈血栓栓塞癥、動脈栓塞癥等。據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的數(shù)據(jù),全球5690萬例死亡者中有1520萬例死于缺血性心臟病和卒中。我國2008年一項對22個地區(qū)60多家三級甲等醫(yī)院的統(tǒng)計顯示,住院患者肺栓塞的發(fā)生率為0.1%。

    當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)血管血栓性疾病時,應(yīng)使用抗凝藥物來進(jìn)行有效地預(yù)防和治療。臨床實踐證實,房顫、高血壓、糖尿病、心絞痛、急性冠脈綜合征以及心臟瓣膜置換術(shù)后的60歲以上患者,都應(yīng)該采取積極的抗凝治療措施,防止血栓栓塞形成或復(fù)發(fā)。

    傳統(tǒng)抗凝藥地位不減

    抗凝血藥可通過影響血液凝固和纖維蛋白溶解過程,維持血液正常流動,發(fā)揮抗凝、調(diào)節(jié)血脂、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等作用。傳統(tǒng)的常用抗凝藥根據(jù)作用機(jī)制分為以下3類:

    1.影響凝血過程藥

    (1)肝素類

    肝素類是最經(jīng)典的腸外抗凝藥物,通過激活抗凝血酶Ⅲ而對凝血過程的多個環(huán)節(jié)有抑制作用,可分為普通肝素、低分子肝素以及肝素類似物。

    普通肝素特點(diǎn)為作用強(qiáng)而快,體內(nèi)外抗凝,必須靜脈給藥。主要不良反應(yīng)為過量致出血(可用魚精蛋白解救),可能造成患者出血并發(fā)癥的增加,需要定期監(jiān)測,極不方便。久用可致血小板減少。代表藥物為肝素鈉、肝素鈣。

    低分子肝素能選擇性地抑制凝血因子Xa,其優(yōu)勢在于使用比較方便,出血并發(fā)癥比普通肝素少,妊娠期婦女亦可使用,但需注意監(jiān)測。常用的有達(dá)肝素鈉、依諾肝素鈉、那屈肝素鈣。

    肝素類似物常用藥物有磺達(dá)肝癸鈉、舒洛地特(新型藥物,可口服、注射)。

    (2)維生素K拮抗劑

    代表藥物為華法林,為香豆素類維生素K拮抗劑,通過抑制維生素K而間接地抑制肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,從而抑制血液凝固。華法林為房顫、心臟換瓣手術(shù)等抗凝治療中最為常用的藥物,其抗凝作用受遺傳和環(huán)境因素影響很大,劑量過大易出血,劑量過小又沒作用,需定期抽血監(jiān)測INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)。華法林的應(yīng)用劑量尚不統(tǒng)一,目前推薦較低的給藥劑量。因華法林可通過胎盤產(chǎn)生致畸作用,因此不宜用于孕婦。老年人對華法林較敏感,使用時應(yīng)考慮減量,否則易引發(fā)出血。

    雖然目前不斷涌現(xiàn)出新型口服抗凝劑,臨床上大有逐漸取代華法林的趨勢,但是指南明確提出,對于房顫伴所有機(jī)械瓣均不適用于新型口服抗凝藥,房顫伴中重度二尖瓣狹窄(以風(fēng)濕性心臟病為主)也不建議使用新型口服抗凝藥,而應(yīng)選擇華法林。

    (3)枸櫞酸鈉

    枸櫞酸鈉通過與血中游離鈣離子結(jié)合使其減少而產(chǎn)生抗凝作用,僅用于體外抗凝,如臨床保存血液時會加入枸櫞酸鈉進(jìn)行抗凝。主要不良反應(yīng)為過量輸入庫存血可致低血鈣,需補(bǔ)鈣。

    在本研究涉及到的50種加項中,排名前20的加項分別為癌胚抗原、甲狀腺彩超、蛋白芯片檢測、心臟彩超、甲狀腺功能、頸椎正側(cè)位片、CA724、腰椎正側(cè)位片、胸片、乙肝兩對半、動脈硬化檢測、宮頸TCT檢測、幽門螺桿菌檢測、經(jīng)顱多普勒、人乳頭瘤病毒檢測(HPV)、CA99、CA153、大便三項、心肌酶三項、頸動脈彩超。其在此研究人群(9316人)中的選擇率及排名如下圖1:

    2.促纖溶藥

    促纖溶藥通過直接或間接激活纖溶酶原(使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶)而發(fā)揮溶栓和抗凝作用。特點(diǎn)為溶解新鮮血栓效果較好,主要用于急性血栓栓塞性疾病,容易出血為其主要不良反應(yīng)。常用的有鏈激酶、尿激酶、阿替普酶(t-PA)、瑞替普酶(r-PA)、去纖酶、纖溶酶、蚓激酶。

    3.抗血小板藥

    抗血小板藥可通過多種機(jī)制抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能,從而防止血栓形成。如較為安全的“百年老藥”阿司匹林,服用方便,價格低廉,對于75歲以上的不適宜接受華法林治療的患者,可考慮阿司匹林。其常見的副作用是胃腸道反應(yīng),偶有皮膚黏膜出血和過敏反應(yīng)。

    新型抗凝藥提供新選擇

    近些年也出現(xiàn)了一些使用更方便的、具有單靶點(diǎn)凝血因子抑制作用的新型口服抗凝劑。包括以下兩種:

    (1)直接Xa因子抑制劑,如利伐沙班、阿哌沙班等;

    (2)直接Ⅱa因子(凝血酶)抑制劑,如達(dá)比加群酯、阿加曲班等。

    以傳統(tǒng)抗凝藥華法林作比較來看,新型抗凝藥口服起效快;藥效持續(xù)時間短;無藥物-食物相互作用;較少的藥物-藥物相互作用;口服使用無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標(biāo);劑量的個體差異小,只需固定劑量服用,對醫(yī)患而言使用均很方便??梢哉f,新型抗凝藥為房顫、深靜脈血栓形成患者肺栓塞和卒中的預(yù)防,提供了除華法林之外的選擇。

    利伐沙班屬于直接Xa因子抑制劑,它與阿哌沙班均已在我國上市。它通過與Xa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合,阻止Xa對凝血酶原的作用,終止凝血系列反應(yīng)。利伐沙班是競爭性、可逆性的,停用后隨著藥物的代謝消除,Xa因子的活性就得到恢復(fù),不需等待人體生成新的Xa因子。而且,利伐沙班并不抑制凝血酶,對血小板也沒有影響。

    目前,達(dá)比加群是直接Ⅱa因子(凝血酶)抑制劑中唯一可口服的抗凝劑,而同屬直接凝血酶抑制劑的水蛭素、重組水蛭素和比伐盧定,卻需注射給藥。給藥成分是它的酯化物——達(dá)比加群酯,口服進(jìn)入人體后吸收迅速,經(jīng)血漿和肝臟的酯酶水解為達(dá)比加群而起作用。達(dá)比加群也是競爭性、可逆性的,它可抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,防止血栓形成;還能抑制游離凝血酶、已與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶,或凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

    1.直接Xa因子抑制劑:利伐沙班

    適應(yīng)癥:用于擇期髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者,以預(yù)防靜脈血栓形成;用于治療成人深靜脈血栓形成和肺栓塞,降低初始治療6個月后深靜脈血栓形成和肺栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險;用于有充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史等危險因素的非瓣膜性房顫成年患者,以降低腦卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。

    用法用量:口服。用于關(guān)節(jié)置換手術(shù)時,每日1次,每次10毫克,首次用藥在手術(shù)止血后6~10小時,髖關(guān)節(jié)手術(shù)用藥療程為5周,膝關(guān)節(jié)手術(shù)用藥療程為2周。預(yù)防深靜脈血栓形成和肺栓塞復(fù)發(fā)時,初始劑量為前三周每日2次,每次15毫克,之后維持治療每日1次,每次20毫克。用于有危險因素的非瓣膜性房顫時,每日1次,每次20毫克(最大劑量),體重較輕或>75歲者,可減為15毫克。中重度腎功能不全者請遵醫(yī)囑,審慎減量或避免使用此藥。

    不良反應(yīng):出血是最常見的不良反應(yīng),也是導(dǎo)致停藥的最常見原因。其他常見的有貧血、血小板計數(shù)減少、疲乏、無力、面色蒼白、肝臟轉(zhuǎn)氨酶(AST、ALT)升高,也可有皮疹、瘙癢、背痛、上腹痛、胃部不適等反應(yīng)。

    藥物相互作用:首先,不建議利伐沙班與P-糖蛋白/CYP3A4抑制劑合用,比如伊曲康唑、伏立康唑和利托那韋等。利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑,如利福平合用,可使利伐沙班的體內(nèi)藥量平均下降約50%,藥效降低。與其他誘導(dǎo)劑,如苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草合用,也可使利伐沙班血藥濃度降低。若做不到對患者血栓形成的體征和癥狀的密切觀察,還是不要合用為好。

    注意事項:(1)使用利伐沙班時,禁止合用任何其他抗凝藥;(2)利伐沙班經(jīng)肝臟代謝對肝功能有一定影響,故用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測肝功能,有凝血異?;虺鲅L(fēng)險的肝病患者以及中重度肝硬化患者禁用此藥;(3)密切觀察是否有出血并發(fā)癥(可測定血紅蛋白),對于有明顯活動性出血患者或有大出血風(fēng)險的患者禁用;(4)應(yīng)與食物同服。與空腹相比,食物可提高藥物的吸收程度和人體利用度;(5)妊娠期及哺乳期婦女禁用此藥;(6)若腎功能不全,并需合用其他藥物時,注意監(jiān)測腎功能。利伐沙班適合用于腎功能稍差些的患者,它經(jīng)腎臟代謝比例較達(dá)比加群要少,肌酐清除率15~30ml/min的患者仍可以考慮利伐沙班;(7)利伐沙班為片劑,可掰開或壓碎服用,這對吞咽困難或經(jīng)胃管鼻飼的患者而言更有優(yōu)勢;(8)利伐沙班適合工作較忙、進(jìn)餐不規(guī)律的患者,因為每日只需用藥1次,且不受飲食影響;(9)利伐沙班目前還沒有解救藥。

    2.直接Ⅱa因子抑制劑:達(dá)比加群

    適應(yīng)癥:達(dá)比加群酯用于預(yù)防成人非瓣膜性房顫患者的腦卒中和全身性栓塞,治療深靜脈血栓形成或預(yù)防其復(fù)發(fā),治療肺栓塞或預(yù)防其復(fù)發(fā)。

    用法用量:口服。一般成人推薦劑量為每日2次,每次150毫克,進(jìn)餐或餐后服用均可。對于有出血風(fēng)險(≥75歲,腎功能中度不全,接受強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合治療,曾有胃腸道出血史)者,每日2次,每次110毫克。

    不良反應(yīng):常見出血,臨床試驗中約16%患者有不同程度出血(尤其高劑量使用時),大出血發(fā)生率為3%左右。還可出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、眩暈、發(fā)熱、低血壓、失眠、水腫、貧血、腹瀉、頭痛、心動過速等。

    藥物相互作用:達(dá)比加群酯應(yīng)避免與其他抗凝藥合用。它是P-糖蛋白載體的底物,與胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁和克拉霉素等強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑合用,會升高達(dá)比加群血藥濃度。如與胺碘酮合用,達(dá)比加群濃度可增加50%。若與其他P-糖蛋白抑制劑合用,應(yīng)加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)測。達(dá)比加群酯與P-糖蛋白誘導(dǎo)劑(利福平、貫葉連翹、卡馬西平或苯妥英等)合用,會降低達(dá)比加群血藥濃度,應(yīng)避免聯(lián)用。此外,達(dá)比加群酯應(yīng)禁止與環(huán)孢霉素、伊曲康唑、他克莫司合用。

    注意事項:(1)達(dá)比加群、利伐沙班與華法林效果和安全性大體相當(dāng),達(dá)比加群與利伐沙班等藥的顱內(nèi)出血風(fēng)險略低,但達(dá)比加群消化道出血方面略多。因此,腦出血風(fēng)險較高者可以更加傾向選用達(dá)比加群與利伐沙班等藥,消化道出血風(fēng)險較高者可不首選達(dá)比加群;(2)注意警惕心血管不良事件。有指南建議,冠心病或心肌梗死風(fēng)險較高的患者,不優(yōu)先選擇達(dá)比加群。臨床研究發(fā)現(xiàn),服用達(dá)比加群者心肌梗死發(fā)生率或急性冠脈綜合征危險有輕度升高,但此結(jié)論仍有爭議;(3)重度腎功能不全者禁用,顯著的活動性出血、有大出血顯著風(fēng)險的疾病或狀況者禁用;(4)達(dá)比加群酯的解救藥艾達(dá)司珠單抗已面世,它是一種人源性抗體片段,能以1∶1摩爾比與達(dá)比加群酯高度結(jié)合,可拮抗達(dá)比加群的抗凝作用,但我國尚未上市;(5)妊娠期及哺乳期婦女禁用此藥;(6)定期評估腎功能。達(dá)比加群對患者腎功能要求比利伐沙班要高些,它經(jīng)腎臟代謝比例較利伐沙班更高,不能用于肌酐清除率低于30ml/min的患者;(7)用時應(yīng)保持達(dá)比加群膠囊的完整性,需整粒吞服,不能打開服用。

    編 后

    總的說來,新型口服抗凝藥不像華法林等傳統(tǒng)抗凝藥那樣作用于多個凝血因子,而是僅抑制某一個凝血因子;抗凝作用不依賴于抗凝血酶,口服起效快,相對于華法林半衰期較短,具有良好的劑效關(guān)系;與食物和藥物之間很少相互作用,口服使用無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標(biāo),可以減少或者盡量避免因用藥不當(dāng)造成的藥物療效下降或者出血不良事件;且劑量個體差異小只需固定劑量服用,對醫(yī)生及患者均極為方便。雖然短期內(nèi),新型口服抗凝藥物尚無法完全取代傳統(tǒng)的抗凝劑,但是毫無疑問,它們的出現(xiàn)將為抗凝治療帶來新的思路和曙光。對于患者來說,大可喜“新”而不厭“舊”,在醫(yī)生的指導(dǎo)下,合理選擇適合自己的抗凝藥物,更好地維護(hù)身體健康。

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