骨轉(zhuǎn)移癌核醫(yī)學(xué)治療效果與鈣磷代謝的相關(guān)性研究*

葉寧 許峰 齊志兵 馮曉然 羅萍 葉琳

惡性腫瘤最易遠處轉(zhuǎn)移的部位之一是骨組織，骨轉(zhuǎn)移癌的產(chǎn)生提示腫瘤進入晚期階段，會明顯縮減患者的生存時長，同時骨轉(zhuǎn)移癌引起的劇烈骨痛感也會明顯降低患者的生存質(zhì)量水平[1-2]。骨轉(zhuǎn)移癌好發(fā)于胸腰椎、肋骨、盆骨、顱骨及頸椎等部位，且在骨骼出現(xiàn)溶骨性改變時，患者鈣磷代謝也會相應(yīng)改變。而氯化鍶（89Sr）以及云克（99Tc-MDP）均是放射性核素，越來越廣泛用于腫瘤的臨床治療中，且取得一定的效果。當前，核素治療與骨轉(zhuǎn)移癌患者鈣磷代謝的相關(guān)性研究較少，故本研究對本院行99Tc-MDP聯(lián)合89Sr治療的骨轉(zhuǎn)移癌患者進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年7月于本院接受99Tc-MDP聯(lián)合89Sr治療的骨轉(zhuǎn)移癌患者30例。納入標準：符合《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷與治療》中診斷標準[3]；經(jīng)放射核素顯像確診；符合治療適應(yīng)證；自愿接受各種調(diào)查和隨訪。排除標準：合并心臟、肺、肝臟等臟器器質(zhì)性疾病者；孕產(chǎn)婦及哺乳期患者；既往有腫瘤核素治療史；精神及意識障礙者。男16例，女14例；年齡16～75歲，平均（49.71±2.12）歲；病程6～18個月，平均（12.34±2.86）個月；收縮壓（SBP）130～145 mm Hg，平均（138.65±1.05）mm Hg；舒張壓（DBP）75～90 mm Hg，平均（80.65±1.05）mm Hg；心率81～99次/min，平 均（90.0±6.6）次/min；體 溫36～37.4℃，平均（36.82±0.25）℃；體質(zhì)量50～60 kg，平均（55.0±1.5）kg；疾病類型：乳腺癌12例，前列腺癌8例，肺癌10例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 放射核素顯像 治療前后所有患者行99Tc-MDP放射核素顯像，掃描前服用400 mg氯酸鉀，1 h后注射強親骨性的β射線放射性同位素99Tc-MDP（生產(chǎn)廠家：成都云克藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H20000218，規(guī)格：5 mL︰0.05 μg），劑量為740 MBq，注射3 h后對患者實施全身骨顯像。首先選取后位及前位進行掃描，依據(jù)患者當前實際情況決定是否進行斷層和局部平面顯像。身體兩側(cè)比較放射性核素分布情況作為骨轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)判斷依據(jù)。

1.2.2 治療方法 在核素治療前2周禁止使用其他藥物，首先使用0.25 L的0.9%氯化鈉溶液稀釋200 mg的99Tc-MDP，靜置5 min后，靜脈滴注3 h以上，5 d為1個療程。注射89Sr注射液（生產(chǎn)廠家：成都中核高通同位素股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080474，規(guī)格：296 MBq），用量為1.48 MBq/kg或每例患者92.5～137 MBq（每例患者2.5～4.0 mCi）。在89Sr治療后1周內(nèi)嚴禁口服鈣類藥物，避免其與89Sr進行骨攝取的爭奪，降低用藥效果。第1次治療1個月，3個月后重復(fù)進行第2次治療。2次治療后評價治療效果，將治療總有效者作為有效組，治療無效者作為無效組。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）于2次治療后評價骨痛緩解情況。完全緩解：患者骨痛癥狀徹底緩解，后期能夠停止止痛藥物的使用；部分緩解：有1/4以上的部位骨痛呈明顯緩解或是徹底緩解，可減少或停用止痛藥物的使用劑量；無效：骨痛程度未被改善或有所加重[4]。骨痛緩解=完全+部分緩解。（2）于2次治療后評價治療效果。根據(jù)治療前后的放射核素顯像評估骨轉(zhuǎn)移灶范圍，病灶消失為顯效；病灶變淺或病灶范圍減小為有效；病灶未出現(xiàn)變化與病灶范圍增大為無效[5]。總有效=顯效+有效。（3）評價兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括治療期間血小板下降、胃腸道受損、白細胞下降、骨髓抑制等。（4）鈣磷代謝情況。比較兩組治療前后堿性磷酸酶（AKP）、血甲狀旁腺素（PTH）、血鈣、血磷。分別于掃描前、第1次、第2次治療后抽取患者5 mL空腹靜脈血，經(jīng)全自動生化儀與免疫化學(xué)熒光法檢測以上指標。（5）分析AKP、PTH、血鈣和血磷水平與治療效果的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關(guān)系數(shù)進行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨痛緩解情況與骨轉(zhuǎn)移癌療效 治療后，所有患者骨痛完全緩解11例，部分緩解15例，無效4例；骨痛緩解率為86.67%（26/30）。骨轉(zhuǎn)移癌治療顯效12例，有效15例，無效3例，骨轉(zhuǎn)移癌治療總有效率為90.00%（27/30）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，所有患者胃腸道受損2例，骨髓抑制1例，白細胞下降1例，血小板下降1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（5/30）。

2.3 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、病程、疾病類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.4 兩組治療前后鈣磷代謝情況比較 治療前，兩組AKP、PTH、血鈣和血磷水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；第1次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于無效組（P<0.05）；第2次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于無效組（P<0.05）。第1、2次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組治療前后AKP、PTH、血鈣和血磷水平比較（±s）

表2 兩組治療前后AKP、PTH、血鈣和血磷水平比較（±s）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

2.5 鈣磷代謝指標與治療效果的相關(guān)性 PTH、AKP、血鈣和血磷水平與治療效果均呈負相關(guān)（P<0.05），見表3。

表3 鈣磷代謝指標與治療效果的相關(guān)性

3 討論

骨轉(zhuǎn)移癌引發(fā)的并發(fā)癥主要包括疼痛、高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折等，對患者生存質(zhì)量造成嚴重影響[6-7]。治療骨轉(zhuǎn)移癌的主要方案有放射性核素治療、局部放射治療、雙膦酸鹽治療、全身化療以及手術(shù)等。大約2/3的骨轉(zhuǎn)移癌患者會出現(xiàn)難以控制的進行性骨痛癥狀，一般的化療只能起到有限的化療效果，放療在單發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌中能發(fā)揮較好的止痛作用，但是抑制多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移卻效果甚微[8]。骨轉(zhuǎn)移癌的治療目的是預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移所致骨相關(guān)事件，在提升患者生活質(zhì)量的前提下不斷延長其生存期。

當前，放射性核素治療逐漸被用于骨轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷與治療中[9-11]。本研究結(jié)果顯示，2次治療結(jié)束后，30例患者骨痛緩解率為86.67%（26/30），治療總有效率為90.00%（27/30），不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%（5/30）。何平等[12]報道藥物或外照射治療在出現(xiàn)廣泛性骨轉(zhuǎn)移癌的患者中僅能取得有限的止痛效果，但使用89Sr進行靜脈注射內(nèi)照射治療，能獲得較好的止痛作用，且不良反應(yīng)較少，臨床推廣應(yīng)用價值較高；文獻[13]研究中云克聯(lián)合89Sr治療骨轉(zhuǎn)移癌，云克聯(lián)合89Sr治療骨轉(zhuǎn)移癌，可有效改善患者骨痛癥狀，提高治療效果；張惠玲等[14]使用89Sr實施靜脈注射內(nèi)照射治療骨轉(zhuǎn)移癌，止痛效果良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，臨床推廣價值較高，均與本研究結(jié)果一致。89Sr是發(fā)射β射線的放射性核素，在注入機體后，大部分會在骨組織中積聚，骨轉(zhuǎn)移瘤濃聚量為正常骨二十幾倍，骨轉(zhuǎn)移灶對89Sr的攝取量較骨髓吸收量呈數(shù)倍或數(shù)十倍增加，導(dǎo)致89Sr大量聚集于骨轉(zhuǎn)移癌病灶中。通過89Sr發(fā)射純β射線產(chǎn)生輻射破壞病灶、降低骨皮質(zhì)張力、抑制溶骨作用，最終達到治療骨轉(zhuǎn)移病灶和緩解骨痛的效果[15]。由于89Sr半衰期較長，一般89Sr在骨轉(zhuǎn)移灶中滯留100 d左右不再代謝，在注入89Sr約3個月后，患者骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)滯留量還是較高。因此2次使用89Sr的間隔應(yīng)在3個月以上，通常注射一次能抑制前列腺素的生成，發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，一般可以維持3～5個月[16-17]。99Tc-MDP注射液是一種二磷酸鹽，具有穩(wěn)定性較好的PCP鍵，能夠促使破骨細胞活性下降、抑制骨溶解，促進骨修復(fù)，維持骨代謝平衡?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，云克注射液在消炎鎮(zhèn)痛方面有明確作用，可通過抑制前列腺素的產(chǎn)生而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[18]。另外，云克注射液中含有一定量的放射元素锝，具有清除機體自由基和抑制癌原發(fā)病灶以及改變腫瘤細胞生存微環(huán)境的作用，聯(lián)合89Sr能發(fā)揮更好的治療效果。本研究中，第1、2次治療后，有效組PTH、AKP、血鈣和血磷水平均低于無效組；PTH、AKP、血鈣和血磷水平與治療效果均呈負相關(guān)（P<0.05）。表明經(jīng)99Tc-MDP聯(lián)合89Sr治療的骨轉(zhuǎn)移癌患者，PTH、AKP、血鈣和血磷水平越高者治療效果越差，鈣磷代謝水平和核素治療效果息息相關(guān)。人體血清鈣、磷受多種因素調(diào)節(jié)，檢測機體血清鈣、磷水平能夠反映惡性腫瘤所致的骨溶解、骨破壞程度。因為89Sr所發(fā)射的β射線對腫瘤細胞有明顯的抑制作用，99Tc-MDP注射液能夠抑制破骨細胞重吸收、減輕骨溶解程度。99Tc-MDP聯(lián)合89Sr治療可以使PTH和AKP水平降低，減弱骨質(zhì)溶解度，繼而促進患者的修復(fù)骨質(zhì)進程，降低血鈣、血磷水平，繼而減弱對骨形成、骨吸收產(chǎn)生的影響，保證較好的治療有效率。

綜上所述，99Tc-MDP聯(lián)合89Sr治療骨轉(zhuǎn)移癌患者可有效緩解骨痛，抑制骨轉(zhuǎn)移，不良反應(yīng)較少，鈣磷代謝水平和核素治療效果呈負相關(guān)。