急性缺血性腦卒中患者不同時(shí)間窗靜脈溶栓臨床分析

孫新帥 李文波 黃 煜

鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471003

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是常見(jiàn)的腦血管疾病，患者主要表現(xiàn)為口角歪斜、一側(cè)肢體麻木無(wú)力、意識(shí)障礙等[1-4]。由于AIS的致殘、致死率均較高，如何提升患者的治療效果及預(yù)后成為臨床關(guān)注之一[5-6]?，F(xiàn)階段臨床普遍認(rèn)為早期溶栓治療是恢復(fù)AIS患者腦組織血流的重要手段之一，該治療方案不僅創(chuàng)傷小，易被患者接納，且其操作簡(jiǎn)單，易于臨床實(shí)施。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是靜脈溶栓治療的常用藥物，其應(yīng)用于AIS患者的溶栓治療中已獲得國(guó)內(nèi)外較為廣泛的認(rèn)可[7-8]。然而，rt-PA用于AIS治療的時(shí)間窗狡窄，近年來(lái)關(guān)于治療時(shí)間窗的研究十分火熱，部分學(xué)者主張?jiān)诎l(fā)病后4.5 h內(nèi)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，也有部分學(xué)者指出在影像學(xué)篩查的指導(dǎo)下對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)的AIS患者采取rt-PA靜脈溶栓治療仍能獲益，可一定程度改善患者預(yù)后[9-10]。為進(jìn)一步探討不同時(shí)間窗的急性腦梗死患者靜脈溶栓的效果及預(yù)后，本研究回顧性分析了2017-01—2020-01鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院采用rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者的臨床及隨訪資料。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇2017-01—2020-01鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院采用rt-PA靜脈溶栓治療的117例AIS患者為溶栓組，根據(jù)接受靜脈溶栓治療時(shí)間分為3個(gè)亞組：A組(發(fā)病至治療時(shí)間≤3 h)、B組(3 h<發(fā)病至治療時(shí)間≤4.5 h)48例、C組(4.5 h<發(fā)病至治療時(shí)間≤6 h)24例，另選取同期未在6 h時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓治療的AIS患者30例為對(duì)照組。4組間臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 4組臨床資料對(duì)比Table 1 Comparison of clinical data among the 4 groups

1．2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》中AIS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～80歲；(3)發(fā)病至入院時(shí)間不超過(guò)4.5 h；(4)入院時(shí)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≤185 mmHg，舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≤110 mmHg；(5)具備靜脈溶栓指征，神經(jīng)功能損害體征持續(xù)1 h以上，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[11]評(píng)分4～24分；(6)無(wú)凝血障礙，未口服抗凝藥物；(7)均完成3個(gè)月的隨訪，臨床及隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭顱CT、MRI等影像學(xué)檢查，伴顱內(nèi)腫瘤、腦出血或存在大片低密度病灶；(2)伴癲癇、嚴(yán)重心力衰竭、心肌梗死、主動(dòng)脈夾層分離或肝腎功能不全；(3)合并嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重感染；(4)既往有顱內(nèi)出血史；(5)近3個(gè)月內(nèi)有神經(jīng)外科手術(shù)史、腦卒中史、顱腦外傷史；(6)近3周內(nèi)有胃腸道出血，近1周內(nèi)有動(dòng)脈穿刺史等；(7)既往卒中遺留明顯后遺癥，改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)分<2分；(8)伴其他影響肢體活動(dòng)、言語(yǔ)功能疾??；(9)臨床及隨訪資料不完整。

1．3方法對(duì)照組予保守治療，包括抗血小板、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物及調(diào)脂、降壓其他對(duì)癥治療。溶栓組各亞組用藥方案一致，常規(guī)予血壓控制、糾正水電解質(zhì)平衡、降顱壓、脫水腫及神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)干預(yù)等治療，采用rt-PA(德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊(cè)證號(hào) S20160055)進(jìn)行靜脈溶栓治療，劑量0.9 mg/kg(最大不超過(guò)90 mg)，先靜脈推入總藥量的10%，再將剩余藥物以生理鹽水稀釋后靜滴，靜滴時(shí)間不超過(guò)60 min。于溶栓治療24 h后復(fù)查腦部CT、MRI等，確認(rèn)無(wú)出血轉(zhuǎn)化后可行抗血小板、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物及其他對(duì)癥治療。各組患者均開(kāi)展早期康復(fù)治療，并隨訪至治療結(jié)束后3個(gè)月。

1．4觀察指標(biāo)(1)臨床療效：按照治療1周后NIHSS評(píng)分改善情況將臨床療效劃分為4個(gè)等級(jí)：基本痊愈，NIHSS評(píng)分降低>90%；顯效，NIHSS評(píng)分降低46%～90%；有效：NIHSS評(píng)分降低18%～45%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分降低<18%或NIHSS評(píng)分升高?？傆行?(基本痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)腦血灌注指標(biāo)：記錄入院時(shí)、治療1 d后各組腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通過(guò)時(shí)間(mean transit time，MTT)。(3)預(yù)后：記錄治療前、治療3個(gè)月后各組Barthel指數(shù)[12]、改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[13]評(píng)分，Barthel指數(shù)總7分100分，分值越低提示獨(dú)立生活活動(dòng)能力越弱；mRS評(píng)分0～6分，分值越低提示功能障礙越小。(4)不良事件：記錄溶栓組患者溶栓治療后發(fā)生出血性腦梗死、腦實(shí)質(zhì)血腫、癥狀性出血、消化道出血、牙齦出血等情況。

2 結(jié)果

2．1臨床療效A、B、C組及對(duì)照組的總有效率分別為93.33%、79.17%、62.50%、33.33%，A、B、C組總有效率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，且A組總有效率明顯高于B、C組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．2各組腦血灌注指標(biāo)比較治療后1 d A、B、C組患者的MTT指標(biāo)明顯下降、CBF指標(biāo)明顯上升(P<0.05)，且A、B、C組下降/上升幅度大于對(duì)照組(P<0.05)，但A、B、C 3組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2．3各組預(yù)后情況對(duì)比治療后3個(gè)月時(shí)，A、B、C組患者的mRS評(píng)分明顯下降、Barthel指數(shù)明顯上升(P<0.05)，且A、B、C組下降/上升幅度大于對(duì)照組(P<0.05)；A、B、C組間比較，A組Barthel指數(shù)明顯高于B、C組，mRS評(píng)分明顯低于B、C組(P<0.05)，B組Barthel指數(shù)明顯高于C組(P<0.05)，但mRS評(píng)分與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2．4溶栓組患者不良事件發(fā)生情況A、B、C組發(fā)生出血性腦梗死、腦實(shí)質(zhì)血腫、癥狀性出血、消化道出血、牙齦出血等不良事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表2 各組臨床療效對(duì)比 [n(%)]Table 2 Comparison of clinical curative effect [n(%)]

表3 各組腦血灌注指標(biāo)比較Table 3 Comparison of cerebral blood perfusion indexes in each

表4 各組預(yù)后情況對(duì)比 (分，Table 4 Comparison of prognosis of each

表5 溶栓組患者不良事件發(fā)生情況對(duì)比 [n(%)]Table 5 Comparison of adverse events in thrombolysis group [n(%)]

3 討論

研究顯示AIS患者發(fā)病后缺氧缺血的腦組織就開(kāi)始受損，引發(fā)自由基連鎖反應(yīng)，造成腦組織缺血壞死，且常呈現(xiàn)出進(jìn)展性擴(kuò)張趨勢(shì)[14-16]。盡管已壞死腦組織所致的損傷不可逆，但腦梗死病灶周?chē)毖氚祹碌膿p傷仍具可逆性，因此治療AIS的關(guān)鍵在于盡早挽救缺血半暗帶，恢復(fù)梗死部位的血流再灌注，縮小最終梗死面積，從而達(dá)到最大程度減輕患者神經(jīng)功能損傷、促使患者神經(jīng)功能恢復(fù)的目的[17]。早期行靜脈溶栓治療是目前公認(rèn)的能有效挽救缺血半暗帶的措施之一，然而關(guān)于AIS患者最佳治療時(shí)機(jī)尚未統(tǒng)一，靜脈溶栓時(shí)間窗的合理確定對(duì)于指導(dǎo)治療意義重大。

rt-PA是采用基因重組技術(shù)研制的第2代溶栓藥物，能通過(guò)激活纖溶酶原促進(jìn)纖維蛋白降解，藥理過(guò)程特異性高，局部溶栓效果強(qiáng)且安全性?xún)?yōu)于第1代鏈激酶[18-20]。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病與卒中研究院1995年的研究表明，在AIS患者起病3 h內(nèi)使用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療是安全有效的，能顯著降低患者致殘率[21]。隨著研究的進(jìn)展，歐美國(guó)家卒中指南于2009年初進(jìn)行了更新，指南將rt-PA靜脈溶栓治療的時(shí)間窗選擇從此前推薦的3 h延長(zhǎng)至4.5 h，表明在起病3～4.5 h內(nèi)接受rt-PA靜脈治療亦是安全可行的，有利于改善患者預(yù)后[22]。國(guó)際卒中試驗(yàn)-3(IST-3)協(xié)作組進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性治療試驗(yàn)，將部分發(fā)病時(shí)間<6 h的患者納入研究，結(jié)果表明部分發(fā)病6 h內(nèi)接受rt-PA靜脈治療的患者也能從中獲益，但溶栓時(shí)間越早患者預(yù)后情況越好，發(fā)病3 h內(nèi)行rt-PA靜脈治療仍是最佳的時(shí)間窗[23]。本研究顯示接受rt-PA靜脈溶栓治療的3組患者的臨床總有效率均高于對(duì)照組，但各組間的療效相當(dāng)，并未見(jiàn)明顯差異。同時(shí)腦血灌注指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，經(jīng)rt-PA治療后1 d溶栓組患者M(jìn)TT、CBF明顯優(yōu)于對(duì)照組，但各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示不同時(shí)間窗內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療均能顯著改善患者腦血灌注指標(biāo)，減輕神經(jīng)功能缺損，對(duì)于發(fā)病后4.5～6 h就診的患者，經(jīng)影像學(xué)篩查評(píng)估后采取rt-PA靜脈溶栓仍能獲益[24-26]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，相同劑量rt-PA溶栓治療后3個(gè)月溶栓組患者的mRS評(píng)分、Barthel指數(shù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，且發(fā)病3 h內(nèi)接受溶栓患者的上述指標(biāo)顯著優(yōu)于時(shí)間窗3～4.5 h及4.5～6 h的患者，提示AIS患者發(fā)病6 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓治療可以顯著改善預(yù)后，證實(shí)4.5～6 h時(shí)間窗rt-PA靜脈溶栓治療仍具有可行性和必要性，但仍需爭(zhēng)取早期進(jìn)行溶栓治療，溶栓時(shí)間窗越短，患者的預(yù)后可能更佳。CAMPBELL等[27]應(yīng)用頭顱CT或MRI灌注成像手段客觀評(píng)估發(fā)病4.5～9.0 h的卒中患者腦組織損傷程度，指出通過(guò)影像學(xué)技術(shù)手段能夠指導(dǎo)此類(lèi)患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，對(duì)擬定個(gè)體化方案十分有益。有觀點(diǎn)指出，對(duì)發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)的AIS患者行溶栓治療，可能更易使梗死部位的腦細(xì)胞發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化，增加溶栓不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。本研究則顯示，發(fā)病4.5～6 h內(nèi)患者行溶栓治療后發(fā)生各不良事件的比例并未顯著高于發(fā)病<3 h及3～4.5 h內(nèi)的患者，提示4.5～6 h時(shí)間窗可能仍然是有效且安全的，可能與本組病例選擇有關(guān)，>4.5 h時(shí)間窗患者均經(jīng)臨床慎重評(píng)估后才行rt-PA溶栓治療，這也提示在今后的治療中，對(duì)于具有豐富rt-PA溶栓治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院，應(yīng)當(dāng)在充分、全面評(píng)估患者病情的情況下才能將溶栓窗口適當(dāng)延長(zhǎng)至6 h，以便讓此類(lèi)經(jīng)謹(jǐn)慎評(píng)估選擇的AIS患者更大獲益[29-31]。

在AIS患者起病6 h內(nèi)予rt-PA治療均有良好療效及預(yù)后，且患者治療越早，其療效及預(yù)后可能更佳，臨床對(duì)于4.5～6 h的rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗仍有進(jìn)一步探究的空間。