維拉帕米治療叢集性頭痛機(jī)制研究進(jìn)展

彭中興，王耀晨，趙艷麗，李公豪，尹德錄，湯成春，趙云峰

(1.南京醫(yī)科大學(xué) 康達(dá)學(xué)院，江蘇 連云港 222000； 2.連云港市第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 連云港 222000；3.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

叢集性頭痛(cluster headache，CH)是一種原發(fā)性頭痛，患病率為0.1%，男性居多，疼痛劇烈，具有周期性發(fā)作的特點(diǎn)，特別是在入睡前，常位于單側(cè)眼眶、額顳部及球后，過去被歸為偏頭痛、Horton頭痛、睫狀神經(jīng)痛、巖神經(jīng)痛、組胺性頭痛、蝶腭神經(jīng)痛[1]。CH分為陣發(fā)性(episodic cluster headache，eCH)和慢性(chronic cluster headache，cCH)兩種[2]，85%為eCH，15%為cCH，eCH具有節(jié)律性的特點(diǎn)，發(fā)作時(shí)有癥狀，間歇期沒有任何癥狀，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一定困難，cCH沒有緩解期或者緩解期非常短。由于三叉神經(jīng)的分布與疼痛有關(guān)[3]，CH的發(fā)生可能與偏頭痛有相似之處，但CH發(fā)作時(shí)疼痛一側(cè)同時(shí)出現(xiàn)自主神經(jīng)相關(guān)的體征，包括眼球結(jié)膜充血、鼻塞、流涕、流淚、上瞼下垂、前額及面部出汗、瞳孔縮小等不完全性Horner征，一般與頭痛同時(shí)出現(xiàn)、消失，因此CH與偏頭痛勢必存在不同。維拉帕米是一種鈣通道拮抗劑，可用于治療高血壓、心律失常，但其作用不僅限于心血管系統(tǒng)疾病，1980伊始用于偏頭痛治療，可能與其預(yù)防血管痙攣有關(guān)，然而目前的研究表明血管痙攣不是CH發(fā)作的原因，因此在本文中作者對維拉帕米預(yù)防CH的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 維拉帕米的藥代動力學(xué)

維拉帕米是外消旋體，具有等量的R-維拉帕米和S-維拉帕米[4]。維拉帕米具有親脂性，易從腸道吸收，首過效應(yīng)明顯，生物利用度僅為10%～30%。多次服用控釋維拉帕米后，S-維拉帕米的口服生物利用度為27%，R-維拉帕米的口服生物利用度為55%[5]。R-維拉帕米的分布體積[6]為300 L，S-維拉帕米的分布體積為500 L，通過肝臟CYP3A4酶代謝，兩種對映體的半衰期為6～7 h[7]。維拉帕米的代謝具有立體選擇性，口服后R-維拉帕米的血漿濃度是S-維拉帕米的5倍。維拉帕米被代謝為活性代謝物諾維拉帕米，其對房室傳導(dǎo)的抑制作用是維拉帕米的20%。維拉帕米的藥代動力學(xué)個(gè)體間差異很大，服用240 mg控釋片后的Cmax為30～278 ng·ml-1。多次服用240 mg維拉帕米后，從攝入到24 h的曲線下面積(area under concentration-time curve，AUC)差異也很大,R-維拉帕米的平均AUC(h×ng·ml-1)為3 635±1 733，而S-維拉帕米的平均AUC為853±386。這種高變異性也可能是CH所需的劑量變化范圍大的原因。維拉帕米具有親脂性，很容易穿過血腦屏障。維拉帕米是P-糖蛋白(P-gp)的底物，P-pg可將維拉帕米從腦中轉(zhuǎn)運(yùn)出去從而限制其進(jìn)入腦。P-gp對腦中維拉帕米攝取的影響變異性較小,用11C標(biāo)記維拉帕米，AUC腦脊液/AUC血液為0.42。

由于維拉帕米的代謝存在飽和現(xiàn)象，高劑量的維拉帕米會導(dǎo)致非線性的藥代動力學(xué)效應(yīng)。但是在CH患者中使用大劑量的維拉帕米，大腦中的P-gp外排功能不會飽和，因此維拉帕米即使使用到最大4 g也不會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其毒性作用是引起嚴(yán)重心動過緩和低血壓。所有鈣通道拮抗劑均通過細(xì)胞色素P-450 CYP3A氧化途徑在肝臟中被代謝為活性較低的代謝物，維拉帕米的代謝主要依賴于CYP3A5，但是CYP3A5基因型與維拉帕米的降壓作用之間沒有關(guān)聯(lián)。

2 CH的病理生理學(xué)

關(guān)于CH的病理生理學(xué)目前了解的很少，可能涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。大腦脈管和腦膜的神經(jīng)主要是來源于三叉神經(jīng)節(jié)及少量頸上背根的無髓神經(jīng)纖維[8]。傷害性刺激可以激活三叉神經(jīng)尾核(trigeminal nucleus caudalis，TNC)的神經(jīng)元，將感覺信號依次傳送至腦干、丘腦、下丘腦和皮質(zhì)區(qū)域，導(dǎo)致額葉皮質(zhì)、島葉及扣帶等皮質(zhì)區(qū)域激活，在疼痛的調(diào)節(jié)中起作用。三叉神經(jīng)自主反射解釋了CH的自主神經(jīng)癥狀，TNC將傷害感受信號上傳至腦干及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和下丘腦，并下傳食欲調(diào)節(jié)信號。三叉神經(jīng)纖維不僅可以與三叉神經(jīng)頸復(fù)合體(trigeminal cervical complex，TCC)相互作用，而且可以與上唾液核相互作用導(dǎo)致副交感神經(jīng)活化。TNC作用于上泌涎核，經(jīng)蝶顎神經(jīng)節(jié)介導(dǎo)三叉神經(jīng)自主反射，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，刺激三叉神經(jīng)，經(jīng)蝶顎神經(jīng)節(jié)導(dǎo)致自主神經(jīng)癥狀。另一方面，CH發(fā)作時(shí)觀察到的Horner征表明外圍神經(jīng)系統(tǒng)可能也參與其中。神經(jīng)源性炎癥導(dǎo)致的血管舒張和頸內(nèi)動脈血管周圍水腫確實(shí)可能影響功能血管周圍交感神經(jīng)叢的功能，導(dǎo)致同側(cè)瞳孔縮小和上瞼下垂。自主神經(jīng)失調(diào)可能與下丘腦功能失調(diào)有關(guān)[9]。目前仍不知道是什么引起三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)或三叉神經(jīng)副交感神經(jīng)的反射性激活[10]。

3 維拉帕米治療CH可能機(jī)制

盡管維拉帕米被公認(rèn)為是CH的首選藥物，目前只有5項(xiàng)關(guān)于維拉帕米對CH的預(yù)防作用的臨床試驗(yàn)(其中兩項(xiàng)是隨機(jī)對照試驗(yàn))。最新的一項(xiàng)開放標(biāo)簽試驗(yàn)顯示，有94%(49/52)eCH患者和55%(10/18)cCH患者服用維拉帕米200～960 mg后頭痛消失[11]。唯一的雙盲隨機(jī)安慰劑對照研究納入了30例eCH患者，給予維拉帕米360 mg與安慰劑1∶1進(jìn)行分配，顯示每天的頭痛頻率顯著減少，分別為(0.66±0.88)次和(1.65±1.01)次(P<0.001)，同時(shí)每日鎮(zhèn)痛藥使用量分別為(0.5±0.87)次與(1.2±1.03)次(P<0.004)。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)了維拉帕米在CH中的作用。

3.1 維拉帕米影響炎癥神經(jīng)肽的釋放

維拉帕米可影響降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin generelatedpeptide，CGRP)的釋放。CGRP是一個(gè)屬于肽家族的神經(jīng)肽，是目前已知與偏頭痛最相關(guān)的一個(gè)靶點(diǎn)[12]，CGRP在三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)纖維及其支配的血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在[13]。CGRP可引起顱內(nèi)血管舒張并參與疼痛的傳導(dǎo)，可導(dǎo)致硬腦膜產(chǎn)生無菌的神經(jīng)炎，表現(xiàn)為血管擴(kuò)張、水腫、蛋白排出，炎癥導(dǎo)致疼痛信號通過三叉神經(jīng)節(jié)-TCC-丘腦-大腦皮層傳導(dǎo)，CGRP是三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活的標(biāo)志，在偏頭痛中的作用已被多項(xiàng)試驗(yàn)和臨床研究證實(shí)。靜脈輸注重組人CGRP可以誘發(fā)偏頭痛，給予曲坦類藥物治療偏頭痛時(shí)CGRP濃度下降，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)證明小分子CGRP受體拮抗劑可有效緩解急性偏頭痛[14]。有研究[15]表明CGRP釋放可激活三叉神經(jīng)，活化上唾液核的蝶腭神經(jīng)節(jié)副交感神經(jīng)，乙酰膽堿和血管活性腸肽(vasoactine intrestinal peptide，VIP)的釋放導(dǎo)致出現(xiàn)如流淚、結(jié)膜充血、鼻塞和鼻涕等一系列癥狀。

維拉帕米在突觸前阻斷鈣通道可阻止CGRP釋放，抑制CGRP的作用[16]。Dodick等[17]對CGRP的完全人源化單克隆抗體LY2951742在偏頭痛的治療及預(yù)防上的效果進(jìn)行了觀察，這是一項(xiàng)涉及35家中心的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，納入了18～65歲的218例偏頭痛患者，每2周皮下注射1次LY2951742(150 mg)或安慰劑，持續(xù)12周，觀察每28 d偏頭痛次數(shù)。結(jié)果LY2951742組的與基線相比偏頭痛天數(shù)為-4.2±3.1，減少了62.5%，而安慰劑組為-3.0±3.0，減少了42.3%(最小二乘均方差-1.2，90%置信區(qū)間-1.9～-0.6，P=0.003 0)。LY2951742組70%的患者偏頭痛程度下降50%，49%的患者下降超過75%，32%的患者偏頭痛完全消失，表明LY2951742可能對偏頭痛的預(yù)防有益，并支持CGRP在偏頭痛發(fā)病中的作用。盡管小分子CGRP受體拮抗劑與三叉神經(jīng)節(jié)結(jié)合，但是CGRP單克隆抗體的具體作用位點(diǎn)和作用機(jī)制尚不清楚，可能是通過阻斷CGRP誘導(dǎo)的神經(jīng)源性血管擴(kuò)張或抑制中樞三叉神經(jīng)傷害性感受途徑[18]。通常單克隆抗體不易滲透過血腦屏障，因此不排除其對外周神經(jīng)也有作用。也有可能偏頭痛發(fā)作期間血腦屏障有破壞，滲透性增加，導(dǎo)致小分子拮抗劑在腦中能達(dá)到足夠濃度[19]。

3.2 維拉帕米影響下丘腦的功能

研究表明下丘腦參與CH的病理生理過程，下丘腦的功能紊亂引起神經(jīng)分泌系統(tǒng)節(jié)律紊亂，維拉帕米可能通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律發(fā)揮作用，CH的發(fā)生與某些激素(腎上腺皮質(zhì)激素、睪酮及生長激素)的晝夜節(jié)律分泌異常有關(guān)[20]，這解釋了CH的節(jié)律性發(fā)作的特點(diǎn)。

3.3 維拉帕米可以阻斷低電壓T-型及高電壓(l-，N-，P-，Q-，R-型)鈣通道

維拉帕米是通過與電壓門控鈣通道復(fù)合物的alpha1亞基結(jié)合影響電壓門控鈣通道，發(fā)生去極化時(shí)通道打開引起鈣流入，引發(fā)酶活性和基因表達(dá)。根據(jù)alpha1亞基的不同，鈣通道分為Cav1、Cav2、Cav3型。l-型鈣通道屬于Cav1型，在心臟、平滑肌、內(nèi)分泌細(xì)胞上均有表達(dá)，是心血管疾病的主要靶標(biāo)，N-，P-，Q-，R-型鈣通道屬于Cav2型，T-型鈣通道屬于Cav3型。維拉帕米不是選擇性l-型鈣通道的阻滯劑，還可作用于T-，N-，P-，Q-型鈣通道以及鉀通道，與鈉通道也有相互作用。維拉帕米可通過阻滯鉀通道在心血管疾病中發(fā)揮作用[21]，而電壓依賴型鉀通道在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有廣泛分布，因此維拉帕米也可能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的鉀通道從而對CH發(fā)揮治療作用。

3.4 維拉帕米可影響一氧化氮(NO)等炎癥因子水平

NO作為一種神經(jīng)遞質(zhì)被證明與CH的病理生理有關(guān)[22]，NO是一個(gè)血管擴(kuò)張劑，在中樞和外周傷害感受調(diào)節(jié)中起作用[23]，可能與鈣依賴性NO合酶(nitric oxidesynthase，NOS)同工型的激活有關(guān)。NO在脊髓三叉神經(jīng)中起調(diào)節(jié)作用，因?yàn)镹OS抑制可減少腦膜輸入神經(jīng)元的活動。

有趣的是，CGRP和NOS在許多三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中共同存在。全身性硝酸甘油激活在傷害感受尤其是對頭痛的傳播有重要作用的特定腦區(qū)關(guān)鍵的神經(jīng)元，例如TNC，并引起疼痛相關(guān)的腦神經(jīng)遞質(zhì)變化。給予硝酸甘油立即引發(fā)CH的發(fā)作，因此硝酸甘油可以用來誘發(fā)頭痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚24]。NO氧化物也可以作為細(xì)胞色素氧化酶的抑制劑而增加細(xì)胞需氧量。神經(jīng)元NOS(nNOS)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的同工型，下丘腦包含大量的含有nNOS的神經(jīng)元。鑒于CH發(fā)作時(shí)機(jī)體激素的變化，下丘腦視交叉上核的活動與CH的發(fā)生密切相關(guān)。下丘腦可能異常產(chǎn)生NO，l-精氨酸-NO途徑的亢進(jìn)在CH的兩個(gè)階段都會發(fā)生，但后來研究[25]未能證實(shí)這一點(diǎn)。最近的一項(xiàng)研究[26]表明，CH發(fā)作期間患者腦脊液(CSF)中NO氧化的穩(wěn)定產(chǎn)物(亞硝酸鹽和硝酸鹽)水平要比緩解期的住院患者和對照組高。CH患者在緩解期腦脊液中亞硝酸鹽和硝酸鹽水平高于對照組。這些關(guān)于NO作用的明顯差異可能是由于方法學(xué)上的差異。另一方面，NO水平與炎癥相關(guān)疾病的活動有關(guān)[27]，亞硝酸水平增加可能是CH中炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的一種表現(xiàn)。CH過程中可能在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)被激活之前存在一個(gè)閾值，超過這個(gè)閾值就會發(fā)生CH，高水平的NO會增加CH的發(fā)生。地塞米松可抑制小鼠nNOS活性，類固醇對CH的作用可能在于減少NO的產(chǎn)生，從而減少三叉神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。

3.5 其他

P物質(zhì)(substance P，SP)是一種在CH以及其他原發(fā)性頭痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用的致痛物質(zhì)[10]。SP釋放會激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥、血管和腦膜致敏、血管擴(kuò)張。維拉帕米通過作用于毒蕈堿、5-羥色胺能和多巴胺能受體調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的活動，抑制突觸前腎上腺素能受體，從而增加去甲腎上腺素的釋放，進(jìn)而作用于下丘腦。

4 小 結(jié)

CH發(fā)生率低但疼痛程度劇烈，患者可喪失勞動能力，但是其發(fā)病機(jī)制并不十分明確，這是CH治療沒有進(jìn)展的一大原因。維拉帕米是目前CH最有效的預(yù)防性藥物，在很多指南中是一線推薦藥物[28]，雖然沒有大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，維拉帕米治療CH仍屬于超說明書用藥，但其治療效果得到了全世界頭痛專家的認(rèn)可，在瑞典的生物庫中大約34%的CH患者在治療期間使用維拉帕米預(yù)防[29]。維拉帕米主要通過影響炎癥神經(jīng)肽的釋放、影響下丘腦的功能、阻斷鈣通道及影響NO等炎癥因子水平而預(yù)防CH的發(fā)生。CH的發(fā)生可能與基因型有關(guān)，遺傳研究表明一級親屬出現(xiàn)CH的可能性要高5～18倍，二級親屬的可能性高1～3倍。ANO3是11號染色體上的一個(gè)大基因，在人體組織特別是在神經(jīng)組織中大量表達(dá)，Ran等[30]研究發(fā)現(xiàn)，ANO3基因上的rs1531394變異可能增加患CH的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，預(yù)防CH還要從生活方式上進(jìn)行干預(yù)，如作息時(shí)間規(guī)律、忌煙酒、避免耀眼的光線等。目前仍需要進(jìn)一步的研究來揭示維拉帕米用于CH的機(jī)制。