王玉敏，柳亞敏，邵華

(1. 東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 藥學(xué)部, 江蘇 南京 210009)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是具有部分心肺替代功能的體外循環(huán)技術(shù)，用于傳統(tǒng)治療失敗的嚴(yán)重呼吸衰竭、心臟衰竭或心臟移植患者的輔助治療[1]。世界衛(wèi)生組織臨時(shí)指南建議，為符合條件的與2019年新型冠狀病毒(COVID-19)相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者提供ECMO治療[2]。ECMO患者常常使用廣譜抗生素，加之自身重大疾病和侵入性導(dǎo)管的使用，其免疫系統(tǒng)易受到損害，增加了真菌感染和定植的風(fēng)險(xiǎn)[3]。有關(guān)報(bào)道稱(chēng)，高達(dá)15%的血流感染是真菌來(lái)源[4]，其中念珠菌和曲霉菌是最常見(jiàn)的分離真菌。本文作者通過(guò)調(diào)研近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，從ECMO對(duì)抗真菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的影響以及ECMO患者真菌感染的診斷和治療等方面進(jìn)行綜述，為ECMO患者的抗真菌感染治療提供參考。

1 ECMO對(duì)抗真菌藥物PK的影響

ECMO影響抗真菌藥物PK的主要機(jī)制為ECMO環(huán)路對(duì)藥物的吸附作用、增加藥物表觀分布容積以及減少藥物消除等[5]。親脂性藥物和高蛋白結(jié)合率的藥物(伏立康唑、芬太尼)在環(huán)路中吸附作用顯著，親水性藥物(β-內(nèi)酰胺抗生素、糖肽)則主要受到ECMO期間發(fā)生的血液稀釋和其他病理生理學(xué)改變的影響。治療過(guò)程中ECMO患者的抗真菌藥物治療劑量需要基于標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量和個(gè)體化PK數(shù)據(jù)[6- 11]進(jìn)行調(diào)整(表1)。

表1 ECMO對(duì)抗真菌藥物PK的影響及藥物劑量調(diào)整

藥物的理化性質(zhì)、環(huán)路裝置以及重大疾病等均會(huì)改變ECMO患者使用藥物的PK，但其改變程度難以量化。隨著全球?qū)τ贓CMO資源需求的增加[12]，需要更多的體外環(huán)路模型、ECMO動(dòng)物模型和臨床群體PK等系統(tǒng)性研究來(lái)優(yōu)化藥物治療[13]。以后的研究重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注抗真菌藥物的選擇，制定最合適的給藥方案，以及開(kāi)發(fā)對(duì)PK影響最小的ECMO環(huán)路等方面。

2 ECMO患者抗真菌感染的困難及爭(zhēng)議

2.1 真菌感染的“診斷難”

特異性臨床體征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的缺乏，均使得對(duì)真菌感染的診斷十分困難。真菌感染常常表現(xiàn)為典型的臨床感染體征，如發(fā)熱或白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高等，均是非特異性的，其診斷仍然依賴(lài)于培養(yǎng)技術(shù)[14]，且獲得陽(yáng)性結(jié)果往往需要耗費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間。歐洲癌癥研究與治療組織和腫瘤學(xué)研究組(EORTC/MSG)提出適用于危重患者的修訂標(biāo)準(zhǔn)，Aubron 等[15]使用此標(biāo)準(zhǔn)回顧性診斷曲霉菌感染或定植，強(qiáng)調(diào)了在接受ECMO的危重患者中確診曲霉病的困難。此外，難以獲取和保存活體組織標(biāo)本也是真菌感染診斷困難的另一重要原因。有研究報(bào)道1例心臟移植繼發(fā)真菌感染的ECMO患者[16]，其計(jì)算機(jī)斷層掃描的結(jié)果顯示播散性曲霉病伴有肺部和腦部病變。但由于該患者全身抗凝的情況所限，當(dāng)時(shí)并未能對(duì)病變的活體組織進(jìn)一步檢查鑒定。

然而，ECMO患者感染的早期診斷與改善治療結(jié)果密切相關(guān)，準(zhǔn)確快速的早期診斷具有重要意義[17]。因此亟待開(kāi)發(fā)快速、有效的微生物檢測(cè)方法，以期盡早對(duì)致病微生物的類(lèi)型及其藥物敏感性作出正確的判斷。

2.2 真菌感染的“治療難”

相較于常見(jiàn)的念珠菌和曲霉菌感染，其他的真菌感染(如接合菌、絲孢菌屬感染)在ECMO患者中雖然少見(jiàn)，但是常因耐藥等原因造成治療困難，甚至危及患者生命，這對(duì)抗真菌感染治療和新藥物的研發(fā)提出了很大的挑戰(zhàn)。

Sander 等[18]報(bào)道了1例ARDS的ECMO成人患者，兩性霉素B和氟胞嘧啶抗真菌治療無(wú)效，患者死于敗血癥和多器官衰竭。尸檢發(fā)現(xiàn)患者的肝臟含有真菌，腹水培養(yǎng)有尖孢鐮刀菌。

絲孢菌屬對(duì)大多數(shù)抗真菌藥物高度耐藥，其感染常發(fā)生于免疫功能低下的患者。然而，Al-jehani等[19]報(bào)道了1例免疫功能正常的患者，ECMO支持治療后繼發(fā)腦膿腫。使用卡泊芬凈進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，隨后因診斷為絲孢菌屬感染改用伏立康唑。盡管行減壓顱骨切除術(shù)以緩解患者顱內(nèi)壓，并且抗真菌治療及時(shí)，但在這種侵襲性感染中患者依舊無(wú)法存活。

侵襲性曲霉病(IA)是實(shí)體器官移植后期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，據(jù)Eschertzhuber等[20]報(bào)道，1例心臟移植的女性患者使用ECMO和右心室輔助裝置(RVAD)后感染曲霉菌，卡泊芬凈抗真菌治療無(wú)效(分離的曲霉菌株表現(xiàn)出對(duì)卡泊芬凈的體外抗性)，患者情況惡化，改用伏立康唑并加用兩性霉素B脂質(zhì)體，但最終患者因嚴(yán)重感染性休克和多器官功能衰竭死亡。

2.3 抗真菌藥物預(yù)防性用藥的爭(zhēng)議

Kao等[21]研究抗菌藥物預(yù)防和感染監(jiān)測(cè)，根據(jù)其調(diào)查的多機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，大部分的體外生命支持組織(ELSO)(74%，97/132)使用抗生素預(yù)防感染，只有少數(shù)中心(2%，2/132)系統(tǒng)地使用抗真菌藥物預(yù)防感染，且通常僅針對(duì)有真菌感染經(jīng)典危險(xiǎn)因素的ECMO人群。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，ECMO過(guò)程中的感染會(huì)增加死亡率，預(yù)防性抗真菌藥物對(duì)患者來(lái)說(shuō)可能是有益的[22]。但是目前ELSO并不推薦抗真菌藥物預(yù)防性治療的做法，也尚未在ECMO患者中專(zhuān)門(mén)提出其他預(yù)防措施[23]，是否應(yīng)該使用以及如何使用預(yù)防性抗真菌藥物有待進(jìn)一步研究。

2.3.1 氟康唑 Gardner等[22]將接受氟康唑預(yù)防定義為“沒(méi)有確定預(yù)先存在的真菌感染并且在ECMO支持的前24 h內(nèi)開(kāi)始靜脈氟康唑治療”，篩選了261例ECMO支持的兒科心臟病患者作為研究對(duì)象。該研究表明，真菌感染可能增加需要ECMO支持的心臟病患者的住院死亡率，常規(guī)氟康唑預(yù)防與患者的真菌感染率較低相關(guān)。在ECMO患者侵襲性念珠菌病的相關(guān)研究中，根據(jù)成人暴露劑量，建議ECMO兒童[8]氟康唑的預(yù)防劑量為：負(fù)荷劑量12 mg·kg-1，維持劑量6 mg·kg-1。ECMO嬰兒[9]與非ECMO嬰兒相比具有更高的分布容積和相似的清除率，建議25 mg·kg-1的氟康唑劑量用以預(yù)防念珠菌感染。

2.3.2 卡泊芬凈 Tissot 等[24]對(duì)侵襲性真菌感染(IFI)高危人群進(jìn)行卡泊芬凈預(yù)防性治療，并對(duì)與IFI相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行回歸分析。研究發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物預(yù)防性治療與90 d IFI發(fā)生率和30 d死亡率的降低相關(guān)，加之對(duì)于心臟移植患者而言，ECMO是IFI的重要危險(xiǎn)因素之一，因此認(rèn)為可能需要在移植患者使用ECMO后立即進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防性治療。

2.3.3 米卡芬凈 米卡芬凈分布容積較大，Autmizguine 等[11]為表征米卡芬凈PK和ECMO嬰兒的安全性，將治療目標(biāo)定義為“Ⅲ期臨床試驗(yàn)中與有效性相關(guān)的成人暴露”，并將預(yù)防目標(biāo)定義為治療目標(biāo)的一半，建議分別給予5和2.5 mg·kg-1·d-1米卡芬凈用于侵襲性念珠菌病的治療和預(yù)防。

3 展 望

3.1 生物標(biāo)志物在真菌感染輔助診斷中的應(yīng)用

降鈣素原(PCT)濃度反映感染的嚴(yán)重程度，可用于指導(dǎo)在抗感染治療時(shí)抗生素的種類(lèi)選擇和持續(xù)治療時(shí)間等[25]。Pieri等[26]用PCT和傳統(tǒng)生物標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白(CRP)聯(lián)合檢測(cè)微生物，檢測(cè)靈敏度為87.2%，特異度為25.9%，有助于輔助診斷V-A ECMO患者的感染。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)、可溶性單核巨噬細(xì)胞血紅蛋白清道夫受體(sCD163)等幾種生物標(biāo)志物的表達(dá)對(duì)兔白色念珠菌肺炎[27]的早期診斷和預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值。半乳甘露聚糖作為臨床標(biāo)志物可以輔助診斷曲霉病[28]。此外，1，3-β-D-葡聚糖作為特異性生物標(biāo)志物也在IFI的診斷中發(fā)揮作用[29]。

3.2 新型微生物鑒定方法

Perez 等[30]將電離質(zhì)譜法檢測(cè)與抗菌藥物管理相整合，改善了常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的可選性，并使患者住院時(shí)間縮短，住院費(fèi)用降低。Kuehn 等[31]用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)20例ECMO患者的氧合器(MOs)的潛在微生物定植，MOs的檢測(cè)結(jié)果為革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和真菌分別占71%、22%和7%，初步驗(yàn)證PCR是檢測(cè)MOs微生物定植的有效方法。Laffler 等[32]通過(guò)PCR擴(kuò)增結(jié)合電噴霧電離質(zhì)譜(PCR-ESI-MS)直接分析血液樣本，可快速檢測(cè)細(xì)菌和酵母菌等，并且與血培養(yǎng)的檢測(cè)結(jié)果有78.6%的一致性。當(dāng)與血培養(yǎng)結(jié)合使用時(shí)，PCR-ESI-MS通過(guò)縮短測(cè)試周轉(zhuǎn)時(shí)間和提高檢測(cè)產(chǎn)量，從而更好地用于對(duì)敗血癥的診斷。

3.3 三唑類(lèi)新型抗真菌藥

3.3.1 泊沙康唑 泊沙康唑[33]具有抗念珠菌屬、曲霉屬、新型隱球菌、接合菌和其他真菌病原體的廣譜活性，常用于侵襲性曲霉病的二線治療。多項(xiàng)研究表明，與氟康唑等其他抗真菌藥物相比，泊沙康唑可以顯著降低IFI(尤其是侵襲性曲霉病)的發(fā)生率[34]。Pate等[35]報(bào)道了1例肝移植術(shù)后的男性ECMO患者，根據(jù)成像及支氣管鏡灌洗結(jié)果診斷為布朗氏帚霉菌感染，使用泊沙康唑和特比萘芬抗真菌治療后康復(fù)，證明了其根除感染的有效作用。接合菌侵襲血管，易在腔內(nèi)形成血栓并引起局部組織壞死。Charles 等[36]報(bào)道了1例因結(jié)核性壓塞引流導(dǎo)致心肌衰竭而接受V-A ECMO的女性患者，聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體和泊沙康唑進(jìn)行抗真菌治療，密切監(jiān)測(cè)藥物濃度，在長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月的治療后取得了較好療效。

3.3.2 艾沙康唑 艾沙康唑的抗真菌譜包括假絲酵母屬、非白色念珠菌、曲霉菌屬和毛霉屬。有關(guān)的群體PK研究[37- 38]表明，輕、中和重度腎損害不影響艾沙康唑的PK，而輕度和中度肝功能損害患者的藥物谷濃度顯著增加。尚未查閱到ECMO對(duì)艾沙康唑PK影響的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

3.3.3 拉夫康唑 拉夫康唑也是三唑類(lèi)的新型抗真菌藥物，通常認(rèn)為是殺真菌劑，結(jié)構(gòu)上更類(lèi)似于氟康唑和伏立康唑，目前尚未被FDA批準(zhǔn)使用[39]。

4 小 結(jié)

真菌感染是危重患者ECMO治療期間的并發(fā)癥之一，但是關(guān)于ECMO期間抗真菌藥物PK、預(yù)防及治療的研究很少，且通常是個(gè)案報(bào)道，無(wú)法為該患者群提供可靠的給藥方案依據(jù)，整體呈現(xiàn)“診斷難、治療難”的特點(diǎn)。

近年來(lái)，生物標(biāo)志物的應(yīng)用和臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，為真菌感染的診斷提供了有效輔助手段，但仍需開(kāi)發(fā)更為快速有效的方法，以期在早期診斷中發(fā)揮重要作用。此外，為緩解真菌耐藥性的壓力，抗真菌藥物也在加速研發(fā)，藥物種類(lèi)和安全性的增加擴(kuò)大了臨床抗真菌感染治療的選擇范圍，但是由于ECMO對(duì)藥物PK的改變難以量化、預(yù)防及治療的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)不夠充分等現(xiàn)狀，ECMO抗真菌感染的進(jìn)一步研究任重而道遠(yuǎn)。只有不斷研究探索，制定和優(yōu)化抗真菌藥物給藥方案，才能使更多ECMO患者受益。