廣昆布滴眼液治療玻璃體變性混濁之飛蚊癥的臨床觀察

魏甜， 龐龍

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405）

飛蚊癥（muscae volitantes）是指患者自覺眼前點(diǎn)狀、片狀、絲線狀物漂浮，狀如蚊蠅，在光線明亮或白色背景的襯托下更加明顯。飛蚊癥常見原因?yàn)椴Ａw混濁，包括玻璃體動(dòng)脈殘留、玻璃體液化、玻璃體后脫離，以及眼內(nèi)炎、玻璃體積血等導(dǎo)致的玻璃體混濁[1]。飛蚊癥在中醫(yī)學(xué)中屬“云霧移睛”[2]范疇，在中醫(yī)古籍中，可以看到不少如 “黑花飛蠅”“蠅影飛越” 等相類似的描述。歷代醫(yī)家認(rèn)為，本病多與痰濕內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀有關(guān)，最終導(dǎo)致神膏混濁[3]。現(xiàn)今治療玻璃體變性混濁之飛蚊癥尚未有統(tǒng)一藥物，比較公認(rèn)治療效果尚可的藥物多為碘制劑如氨碘肽、沃麗汀等，許多學(xué)者認(rèn)為碘制劑有促進(jìn)視網(wǎng)膜及玻璃體代謝、改善眼部血液循環(huán)等作用[4]。而中醫(yī)則認(rèn)為治療飛蚊癥，軟堅(jiān)散結(jié)為關(guān)鍵。廣昆布滴眼液為廣東省中醫(yī)院自主研發(fā)的中成藥制劑，在臨床上常常用于治療早期老年性白內(nèi)障，臨床療效明顯。廣昆布?xì)庑?，味咸，歸肝、胃、腎經(jīng)，有軟堅(jiān)散結(jié)、消痰利水之功效，用其治療玻璃體混濁可謂抓住了疾病的病機(jī)關(guān)鍵。本研究采用隨機(jī)對照試驗(yàn)方法，觀察廣昆布滴眼液治療玻璃體變性混濁之飛蚊癥的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018 年12 月1 日至2019年12月31日在廣東省中醫(yī)院眼科門診和病房就診的，符合玻璃體變性混濁之飛蚊癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，共68 例。使用前瞻性隨機(jī)平行對照試驗(yàn)的臨床研究方法，采用隨機(jī)數(shù)表將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各34 例。本研究通過了廣東省中醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)，并且所有患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《眼科學(xué)》[5]和《中醫(yī)眼科學(xué)》[6]中關(guān)于飛蚊癥相關(guān)描述，擬定飛蚊癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①臨床表現(xiàn)：患者視力出現(xiàn)不同程度下降，自覺眼前有黑影漂浮，形狀不一，似灰塵或點(diǎn)狀等，眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)無規(guī)律運(yùn)動(dòng)；②眼底徹照法檢查可見有黑色或透明點(diǎn)狀物體漂??；③裂隙燈顯微鏡檢查玻璃體纖維支架間可出現(xiàn)灰褐色點(diǎn)狀混濁或條索狀黑影等；④眼部B超檢查可見玻璃體散在中、高反射病灶。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述玻璃體變性混濁之飛蚊癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在20～70歲之間； ③無藥物過敏情況；④治療期間未參加其他臨床試驗(yàn)； ⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①患有玻璃體增殖、眼內(nèi)出血性病變、葡萄膜炎、青光眼、眼外傷、眼底病變等眼部疾病的患者；②合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝臟和造血系統(tǒng)疾病的患者；③精神病患者、妊娠或哺乳期婦女；④既往有白內(nèi)障等眼科手術(shù)史的患者。

1.5治療方法

1.5.1 觀察組 給予廣昆布滴眼液滴眼治療。用法：廣昆布滴眼液（廣東省中醫(yī)院自主研發(fā)的中成藥制劑，有軟堅(jiān)散結(jié)、消痰利水之功效），滴眼，每日3次，每次2滴。療程為3個(gè)月。

1.5.2 對照組 給予沃麗汀口服治療。用法：沃麗?。蚜字j(luò)合碘，日本第一藥品株式會社生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20110014），口服，每日3次，每次2片。療程為3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)觀察2 組患者治療前和治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后的臨床癥狀積分、裂隙燈檢查積分、眼部B超檢查積分的變化情況，并以三者的綜合癥狀體征積分變化情況來判定2組患者治療后的臨床療效。同時(shí)，觀察2組患者是否出現(xiàn)眼紅眼痛、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血等眼部不良反應(yīng)，以及心腦血管疾病、肝腎功能損傷等全身嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.7療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療3 個(gè)月后，患者的綜合癥狀體征積分較治療前下降≥50%；有效：治療3個(gè)月后，患者的綜合癥狀體征積分較治療前下降＜50%；穩(wěn)定：治療3個(gè)月后，患者的綜合癥狀體征積分較治療前基本不變；加重：患者的綜合癥狀體征積分較治療前增加。總有效率=（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)× 100%。

1.8統(tǒng)計(jì)方法采用Stata 15.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組34 例患者中，男19 例，女15 例；平均年齡（59.64 ± 10.13）歲。對照組34例患者中，男17例，女17例；平均年齡（56.41 ± 10.03）歲。2 組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后臨床癥狀積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的臨床癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1個(gè)月和3個(gè)月后，2組患者的臨床癥狀積分均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且觀察組在治療3個(gè)月后的臨床癥狀積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者治療前后臨床癥狀積分比較Table 1 Comparison of the scores of clinical symptoms in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表1 2組玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者治療前后臨床癥狀積分比較Table 1 Comparison of the scores of clinical symptoms in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組t值P值N/例34 34治療前7.64 ± 0.46 8.01 ± 0.50 0.652 0.518治療1個(gè)月后5.17 ± 0.49②6.24 ± 0.49①1.519 0.134治療3個(gè)月后3.44 ± 0.47②③5.06 ± 0.43②2.537 0.014

2.3 2組患者治療前后裂隙燈檢查積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的裂隙燈檢查積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1 個(gè)月和3 個(gè)月后，2 組患者的裂隙燈檢查積分均較治療前明顯降低（P＜0.05 或P＜0.01），且觀察組在治療3 個(gè)月后的裂隙燈檢查積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者治療前后裂隙燈檢查積分比較Table 2 Comparison of the scores of slip lamp examination in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表2 2組玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者治療前后裂隙燈檢查積分比較Table 2 Comparison of the scores of slip lamp examination in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組t值P值N/例34 34治療前4.79 ± 0.32 4.62 ± 0.32 0.393 0.695治療1個(gè)月后3.23 ± 0.31②3.56 ± 0.34①0.699 0.487治療3個(gè)月后1.94 ± 0.26②③2.91 ± 0.35②2.240 0.0285

2.4 2組患者治療前后眼部B超檢查積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的眼部B超檢查積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1 個(gè)月和3 個(gè)月后，2 組患者的眼部B 超檢查積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組在治療3 個(gè)月后的眼部B超檢查積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者治療前后眼部B超檢查積分比較Table 3 Comparison of the scores of ocular B-ultrasonography in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表3 2組玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者治療前后眼部B超檢查積分比較Table 3 Comparison of the scores of ocular B-ultrasonography in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組t值P值N/例34 34治療前38.64 ± 2.97 39.35 ± 2.98 0.168 0.857治療1個(gè)月后33.11 ± 2.88①34.35 ± 2.86①0.304 0.762治療3個(gè)月后22.97 ± 0.26①②32.12 ± 2.89①0.249 0.027

2.5 2組患者臨床療效比較表4結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后，觀察組的總有效率為82.4%（28/34），對照組為61.8%（21/34）；組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.6安全性評價(jià)在觀察隨訪過程中，2 組患者均未出現(xiàn)眼紅眼痛、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血等眼部不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)心腦血管疾病、肝腎功能損傷等全身嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表4 2組玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者臨床療效比較Table 4 Comparison of the clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

3 討論

玻璃體位于晶狀體后、視網(wǎng)膜前，占眼球總?cè)莘e的4/5，以凝膠狀物質(zhì)充滿晶狀體后面的眼球空腔。玻璃體中99% 為水，除此之外，還有三維膠原纖維、透明質(zhì)酸和少量可溶性蛋白等[7]。由于構(gòu)成玻璃體的膠原纖維是三維網(wǎng)狀的支架結(jié)構(gòu)[8]，故正常玻璃體是無色透明的凝膠狀物質(zhì)。而不同區(qū)域的膠原纖維密度不同，通常是中央?yún)^(qū)的膠原纖維密度最低，皮質(zhì)區(qū)次之，基底部最密集[9]。玻璃體對晶狀體、視網(wǎng)膜起著支撐、減震的作用，并且能夠阻止其他的大分子物質(zhì)和細(xì)胞進(jìn)入，從而維持玻璃體的透明性，穩(wěn)定其屈光力。由于年齡、近視等因素，玻璃體出現(xiàn)一系列變性而導(dǎo)致飛蚊癥的發(fā)生，如玻璃體液化、玻璃體后脫離（posterior vitreous detachment，PVD）等。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道指出，人在4歲時(shí)便開始出現(xiàn)玻璃體液化的跡象，到40 歲時(shí)進(jìn)一步增加，50 歲時(shí)有58%會發(fā)生玻璃體液化，65 歲以上的發(fā)生率則高達(dá)65%～75%[10]。而PVD通常繼發(fā)于玻璃體液化，與年齡相關(guān)，并受高度近視和外傷史等因素影響[11]，PVD也會出現(xiàn)在年輕人群中。高橋正孝[12]研究發(fā)現(xiàn)，PVD發(fā)生率在40～49 歲組為8%，在50～59 歲組為22%，在60～69 歲組為43%，在70～79 歲組為71%，在80 歲以上組為85%（性別間無差別）。由此可見，患有玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者群體龐大。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療玻璃體變性混濁之飛蚊癥主要通過藥物治療和手術(shù)治療，藥物治療常常使用含碘制劑、尿激酶、透明質(zhì)酸鈉等，通過增快玻璃體代謝，促進(jìn)玻璃體內(nèi)混濁病灶的吸收而發(fā)揮治療作用。其中目前公認(rèn)療效較明顯的是含碘制劑，不少研究報(bào)道提出卵磷脂絡(luò)合碘、氨碘肽等碘制劑能夠通過加快視網(wǎng)膜細(xì)胞新陳代謝、改善眼部血液循環(huán)、提高組織修復(fù)力等機(jī)制促進(jìn)玻璃體內(nèi)混濁病灶的吸收，進(jìn)而緩解臨床癥狀[13]。但是臨床上使用碘制劑治療飛蚊癥仍需注意掌握適應(yīng)癥，同時(shí)患有甲狀腺疾患的患者在使用碘制劑時(shí)，需要密切監(jiān)測患者甲狀腺功能，定期復(fù)查甲狀腺彩超等。這不僅會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)患者在心理上也會產(chǎn)生一定的抵觸情緒，從而在一定程度上影響其治療效果。而手術(shù)治療最常選擇玻璃體激光消融術(shù)治療，其手術(shù)原理是通過激光能量將玻璃體混濁灶粉碎[14]，但是激光消融術(shù)目前仍不是治療玻璃體變性混濁之飛蚊癥的首選治療方法，是一個(gè)選擇性的治療方法。激光消融術(shù)需要掌握嚴(yán)格的適應(yīng)癥，如玻璃體混濁的程度，混濁灶的大小、形態(tài)，與晶狀體、視網(wǎng)膜的距離等[15]，而且激光消融術(shù)后常常需要配合口服藥物來促進(jìn)病灶的吸收，最重要的是激光消融術(shù)是現(xiàn)代顯微眼科手術(shù)，對術(shù)者的手術(shù)技巧、經(jīng)驗(yàn)和患者的配合度等均有相當(dāng)高的要求，一些老年患者由于恐懼心理常常不能配合術(shù)者要求，因而容易出現(xiàn)角膜誤傷、晶狀體損傷，甚至視網(wǎng)膜損傷等一些嚴(yán)重的并發(fā)癥。有不少文獻(xiàn)[16-18]報(bào)道，激光消融術(shù)后可出現(xiàn)脈絡(luò)膜或者視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜色素上皮損傷等并發(fā)癥；同時(shí)也有報(bào)道[19]稱，術(shù)后可導(dǎo)致高眼壓的發(fā)生，但其發(fā)生機(jī)制尚未明確。對于嚴(yán)重的玻璃體變性混濁之飛蚊癥的患者，目前一些學(xué)者主張通過玻璃體切除術(shù)來治療，但是玻璃體切除術(shù)屬于眼內(nèi)侵襲性操作，出現(xiàn)眼內(nèi)炎、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、晶狀體損傷的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，而且玻璃體切除術(shù)的手術(shù)費(fèi)用昂貴，術(shù)后患者需要較長的護(hù)理和恢復(fù)時(shí)間，對于玻璃體變性混濁之飛蚊癥患者來說不僅增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且在術(shù)后的很長一段時(shí)間內(nèi)生活質(zhì)量大大降低。

本課題組所使用的廣昆布滴眼液，為廣昆布提取物制成。廣昆布是《中華人民共和國藥典》[20]收錄的草藥，俗稱 “海帶”，功能軟堅(jiān)散結(jié)、利水消痰等。早于漢末，昆布就因其藥用與食用價(jià)值，記載于《名醫(yī)別錄》 中，古人用昆布來治療癭瘤、瘰疬、睪丸腫痛、痰飲水腫等，療效顯著。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[21]發(fā)現(xiàn)，昆布具有豐富的藥用價(jià)值，如調(diào)節(jié)血脂、血糖、血壓，抗腫瘤、抗氧化、抗纖維化等作用。相關(guān)研究[22-23]表明，昆布中的褐藻多糖硫酸酯有良好的抗氧化作用，即使在體外也能發(fā)揮作用，其作用機(jī)制與體外清除超氧陰離子自由基及羥基自由基有關(guān)。廣昆布價(jià)格低廉，現(xiàn)在人工養(yǎng)殖技術(shù)成熟，故用廣昆布來治療飛蚊癥，相較激光或玻璃體切除術(shù)治療飛蚊癥，能夠減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)；而且其發(fā)揮療效的成分為廣昆布提取物，為中藥的有效成分而不是中藥生藥或飲片，對中藥臨床治療的精準(zhǔn)化使用有著重要的意義。我國海洋國土面積大，而且海岸線綿長[24]，因此，海洋生物資源無論是種類還是總量都十分充沛。我國對海洋藥物的開發(fā)利用較早，目前已經(jīng)有十幾種海洋藥物獲得國家批準(zhǔn)上市，例如多烯康、角鯊烯、河豚毒素、藻酸雙酯鈉、甘糖酯、鹽酸甘露醇等，而且后續(xù)的研究成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)品上市也逐年增多[25-26]。近年來，隨著相關(guān)海洋新技術(shù)研究的突破，海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有了新的驅(qū)動(dòng)力，產(chǎn)業(yè)的未來發(fā)展?jié)摿κ挚捎^[27]。因此，我們認(rèn)為充分挖掘廣昆布的眼科藥用價(jià)值，對開發(fā)其他海洋生物有著積極的推動(dòng)作用。

療效評價(jià)指標(biāo)的選擇一直是本病研究的難點(diǎn)，故本研究依據(jù)李鳳鳴教授的玻璃體混濁的分級標(biāo)準(zhǔn)[28]，分別從患者、醫(yī)生和眼部B型超聲三個(gè)方面出發(fā)，創(chuàng)新性地制定了患者癥狀評估量表、裂隙燈檢查評估量表和眼部B超檢查評估量表，力求從患者的主觀和客觀結(jié)合評估臨床療效，而且其以量表積分的形式表現(xiàn)，治療前后對比更加直觀明了，對患者來說，簡潔易懂，而對臨床醫(yī)生來說，易于操作執(zhí)行。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，采用廣昆布滴眼液治療的觀察組的總有效率為82.4%，明顯優(yōu)于采用沃麗汀治療的對照組（總有效率為61.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 同時(shí)，2 組患者治療后的臨床癥狀積分、裂隙燈檢查積分、眼部B超檢查積分均較治療前明顯降低（P＜0.05 或P＜0.01），且觀察組在治療3 個(gè)月后的臨床癥狀積分、裂隙燈檢查積分、眼部B超檢查積分等均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明廣昆布滴眼液治療玻璃體變性混濁之飛蚊癥具有良好的臨床療效，能夠減輕飛蚊癥患者的臨床不適，并且在整個(gè)治療過程中患者均未出現(xiàn)眼部或者全身的不良反應(yīng)事件，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，由于本研究所制定的量表可能存在一些不足，以及納入的病例數(shù)較少，年齡段較集中，觀察時(shí)間較短等，因此，其確切的結(jié)論有待今后進(jìn)一步深入研究。