子癇前期孕婦血清sFlt-1和PLGF及IGF-1的相關(guān)性*

周金年， 文芳， 黃秀桃， 劉耀文， 李健偉， 雷后康

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 貴州 貴陽 550004)

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有疾病，患者表現(xiàn)為妊娠20周后出現(xiàn)高血壓、水腫及蛋白尿等癥狀，發(fā)病率為5%，可累及全身多個臟器[1]。由于PE病情重，進(jìn)展快，可能會危及孕產(chǎn)婦的生命，是圍產(chǎn)期導(dǎo)致母嬰出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡率增高的原因之一[2-4]。PE的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，目前公認(rèn)的理論有胎盤淺著床學(xué)說和血管內(nèi)皮損傷學(xué)說[5]，這兩種理論認(rèn)為由于胎盤缺血缺氧時，可能會合成和釋放一系列的“毒性因子”進(jìn)入血液循環(huán)，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，出現(xiàn)血管功能障礙，如血管收縮、通透性增高及靶器官缺血等，從而出現(xiàn)PE的一系列臨床表現(xiàn)[6]。由于PE可引起嚴(yán)重的后果，因此如何預(yù)測及早期診斷經(jīng)成為一個研究熱點。研究認(rèn)為，在預(yù)測和診斷PE的發(fā)生上，多種胎盤及血管血清因子有一定的臨床參考價值，但都缺乏足夠的特異性和敏感性[7-8]。有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptor 1，sFlt-1)與胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)聯(lián)合檢測，可將診斷PE的價值提高至87%[9]。前關(guān)于sFlt-1、PLGF及胰島素生長因子-1(insulin growth factor-1，IGF-1)同時在PE患者血清中檢測的研究報道甚少，因此，本研究采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測PE患者血清中sFlt-1、PLGF及IGF-1水平，探討三者相關(guān)性及其在PE中的診斷價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

依照謝幸主編《婦產(chǎn)科學(xué)》第八版PE診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，選擇2017年7月1日—2018年8月31日產(chǎn)科住院治療的重度PE孕婦25例作為重度PE組、輕度PE孕婦15例作為輕度PE組，同時選取30例正常晚期妊娠的孕婦作為對照組。要求所有孕婦符合：(1)單胎、剖宮產(chǎn)分娩；(2)本次妊娠期間未患急、慢性感染性疾??；(3)凝血功能正常，其中對照組孕婦入院時肝、腎功能檢查需正常。排除既往診斷高血壓、糖尿病、腎臟病、心臟病等慢性疾病病史，有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、胎兒畸形等不良孕產(chǎn)史，有長期服用藥物史及吸煙史。3組孕婦的年齡、孕周及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)情況見表1，所有孕婦均為自愿者、簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1血清標(biāo)本收集 3組孕婦均于剖宮產(chǎn)手術(shù)前空腹、安靜狀態(tài)時抽取肘靜脈血8 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清2 mL保存于-20 ℃冰箱內(nèi)待檢。由專業(yè)采血人員進(jìn)行采血，所有血液標(biāo)本均合格。

1.2.2ELISA法檢測 采用ELLSA檢測孕婦血清中sFlt-1、PLGF及IGF-1的含量，試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供(均按照試劑盒的要求進(jìn)行操作)，儀器為上海研卉生物科技有限公司的AU-TOAE2100 酶標(biāo)儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組孕婦年齡、孕周及BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組孕婦一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data in the three groups of pregnant

2.2 血清sFlt-1、PLGF及IGF-1水平

重度PE組孕婦血清sFlt-1水平分別明顯高于對照組和輕度PE組，血清PIGF和IGF-1水平則分別明顯低于對照組和輕度PE組，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)；輕度PE組孕婦血清sFlt-1水平明顯高于對照組、明顯低于重度PE組，血清PIGF和IGF-1水平則分別明顯低于對照組、明顯高于重度PE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.005)。見表2。

表2 3組孕婦分娩前血清中sFlt-1、PLGF及IGF-1的比較Tab.2 Comparison of serum sFlt-1, PLGF,and IGF-1 in the three groups of pregnant women before delivery

2.3 sFlt-1、PLGF與IGF-1的相關(guān)性

在子癇前期PE孕婦血清中水平，sFlt-1與PLGF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.665，P<0.05)，sFlt-1與 IGF-1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.730，P<0.05)，PLGF與IGF-1呈正相關(guān)(r=0.737，P<0.05)。

3 討論

目前關(guān)于PE的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，大量研究結(jié)果均提示，在PE的發(fā)病中，胎盤缺血缺氧及血管內(nèi)皮損傷起著十分重要的作用[11]。sFlt-1是抗血管生成因子，由胎盤組織分泌，可調(diào)控血管的生成，與PE的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系[12]。PLGF主要位于胎盤絨毛和絨毛間質(zhì)，有報道證明PLGF mRNA在PE患者胎盤中的表達(dá)明顯低于對照組[13]。PLGF在PE組孕婦中胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛間質(zhì)和蛻膜中的表達(dá)較對照組明顯降低，同時發(fā)現(xiàn)PLGF mRNA表達(dá)也明顯降低[14]。IGF-1由胎盤絨毛間葉細(xì)胞產(chǎn)生，IGF-1的降低使滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮受限，影響了胎盤血管重鑄，導(dǎo)致胎盤淺著床，從而促進(jìn)了PE的發(fā)生發(fā)展[15]。在PE病人中，胎盤合成和釋放sFlt-1、PLGF及IGF-1進(jìn)入血液循環(huán)后，出現(xiàn)毛細(xì)血管網(wǎng)生成障礙[16]。此時，PE孕婦血清sFlt-1水平比正常孕婦明顯升高[17]。曾有學(xué)者以中國孕婦為研究對象，研究結(jié)果提示病例組孕婦血清PLGF水平明顯比對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[18]。Rohra等[19]研究證明了PLGF的含量在PE患者血清中降低，影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與植入，使胎盤血供不足，從而導(dǎo)致PE的發(fā)生，這可能與循環(huán)中sFlt-1含量升高，VEGF和PlGF含量下降有關(guān)。由此可見，PLGF與sFlt-1在PE發(fā)病中的作用至關(guān)重要。本研究中，3組的孕婦一般資料(年齡、孕周、BMI)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明該資料具有可比性。通過本研究發(fā)現(xiàn)，重度和輕度PE組孕婦血清標(biāo)本中sFlt-1水平高于對照組，重度PE組孕婦血清中sFlt-1水平較輕度PE組升高，PLGF水平則低于對照組，重度PE組孕婦血清中PLGF水平較輕度PE患者降低。實驗結(jié)果與國內(nèi)外一些文獻(xiàn)報道相符[20]，由此證實sFlt-1和PLGF參與了PE的發(fā)生發(fā)展過程，推斷PE可能的發(fā)病機(jī)制為：sFlt-1的增加和PLGF減少導(dǎo)致的胎盤血管生成失衡，使滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮內(nèi)膜的侵襲性降低，從而導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，使sFlt-1水平升高，引發(fā)母體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致PE。

有研究發(fā)現(xiàn)PE的病因和發(fā)展可能與IGF-1表達(dá)水平有關(guān)，并且可能是預(yù)測PE患者預(yù)后的一個指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果提示重度PE、輕度PE患者組與正常妊娠孕婦組比較，血清中IGF-1水平明顯下降，重度PE患者IGF-1水平較輕度PE患者明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此說明IGF-1與PE病情密切相關(guān)。這一結(jié)果與國內(nèi)外一些文獻(xiàn)報道相符[22-23]，推斷PE的可能機(jī)制為妊娠期間IGF-1受血液循環(huán)中胎盤生長激素的調(diào)節(jié)，PE時胎盤供血不足，出現(xiàn)胎盤功能障礙，生長激素分泌減少，IGF-I 的合成與分泌受到影響，從而導(dǎo)致IGF-I水平降低。

相關(guān)研究證明sFlt-1、PLGF與IGF-1可能與PE的發(fā)病及病情嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[24-26]，而目前對于3種指標(biāo)同時檢測少有報道。本研究結(jié)果顯示，PE患者sFlt-1與PLGF、IGF-1的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，且PLGF與IGF-1的表達(dá)呈正相關(guān)，提示sFlt-1、PLGF與IGF-1在PE患者血清中的水平相互影響，可能在PE的發(fā)病過程中發(fā)揮一定的作用。但是3種指標(biāo)是否同時可作為預(yù)測和判斷PE的發(fā)生、病情嚴(yán)重程度及妊娠結(jié)局的指標(biāo)，尚需進(jìn)一步的研究。