526例丹毒患者復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析*

趙志國(guó)， 欒文康， 馬朝東， 張宇， 張彩萍， 尹雪鋒， 丁克云

(江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院 皮膚美容科， 江蘇 鎮(zhèn)江 212002)

丹毒是一種急性感染性皮膚病，主要累及皮膚或黏膜皮下淋巴管及其周圍組織，多由A組B群溶血性鏈球菌引起，是否也可由金黃色葡萄球菌或革蘭陰性球菌感染引起仍存爭(zhēng)議[1]。高復(fù)發(fā)率是丹毒最主要的特點(diǎn)，有研究報(bào)道復(fù)發(fā)性丹毒患者有增加趨勢(shì)[2]。初發(fā)丹毒發(fā)病與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，如皮膚黏膜屏障功能破壞、慢性下肢潰瘍、腎性水腫、靜脈功能不全，營(yíng)養(yǎng)不良、淋巴水腫、糖尿病及超重等[3-6]。有研究認(rèn)為上肢部位丹毒，淋巴水腫或乳房根治術(shù)是重要的危險(xiǎn)因素[7]，而關(guān)于丹毒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的臨床研究較少。因此，本研究采用隨訪研究的方式，從性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、發(fā)病部位、下肢靜脈曲張、手術(shù)史、慢性淋巴水腫、合并癥(心、肺、腎及痛風(fēng))、腫瘤患者淋巴結(jié)清掃及抗生素治療等方面對(duì)丹毒患者復(fù)發(fā)率及其影響因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，找出可能影響復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，為臨床制定治療策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年9月—2019年9月本院住院明確診斷的、年齡≥18歲的丹毒患者，丹毒診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《臨床診療指南-皮膚病與性病分冊(cè)》[8]。共納入丹毒患者710 例，其中失訪184例(25.9%)，最終獲得患者526例，男365例、女161例，年齡28～92歲、平均(68.12±11.26)歲，初發(fā)者374例、復(fù)發(fā)者152例。本研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(K-20200048-W)。

1.2 方法

1.2.1分組 根據(jù)出院后通過門診預(yù)約復(fù)診、電話隨訪或再次以丹毒入院登記等方式記錄丹毒患者，病歷資料根據(jù)預(yù)先指定的日期進(jìn)行逐年提取整理，所有數(shù)據(jù)在分析前均匿名。將患者分為初發(fā)組(無(wú)既往病史)和復(fù)發(fā)組(復(fù)發(fā)性丹毒[9]：符合第1次發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從最初診斷起至少1個(gè)月，在相同的解剖部位2次或者多次丹毒發(fā)作者)。不同患者根據(jù)抗生素治療時(shí)間的長(zhǎng)短分為標(biāo)準(zhǔn)治療(靜脈或口服抗生素治療12～14 d)和非標(biāo)準(zhǔn)治療(靜脈或口服抗生素治療時(shí)間<12 d)。

1.2.2治療方法 2組患者均給予抗細(xì)菌治療[青霉素是首選藥物，其次可選克林霉素、一二代頭孢菌素類(患者年齡≥18歲)或氟喹諾酮類]、抗真菌治療[同時(shí)患有足癬或甲真菌病的患者，局部應(yīng)外用抗真菌軟膏(聯(lián)苯卞唑乳膏、萘替芬酮康唑乳膏)治療，肝功能正?？煽紤]加用系統(tǒng)抗真菌藥物治療(伊曲康唑、氟康唑或特比萘芬)]、對(duì)癥治療(丹參通血管活血化瘀，水腫明顯的抬高患肢并給予利尿消腫，疼痛明顯的給予消炎痛等對(duì)癥治療)及局部治療(抗菌藥物、溶液濕敷，局部外用抗菌劑，He-Ne光或者紅外線局部照射)[8]。

1.2.3指標(biāo)收集及評(píng)價(jià) 收集患者住院期間的一般病史和既往可能的相關(guān)危險(xiǎn)因素病史[如高血壓、糖尿病、腎病、心肺疾病史、腫瘤手術(shù)史、真菌感染(手足癬等)、外傷史、痛風(fēng)史、吸煙飲酒史、慢性水腫/淋巴水腫、下肢靜脈曲張病史及抗生素用藥史等]， 記錄血壓、體溫、血糖、血常規(guī)、血白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)值及其他相關(guān)檢查結(jié)果，患者出院后1～5年隨訪病情(包括是否復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí)間及復(fù)發(fā)部位)、維持治療方案和維持時(shí)間。治愈標(biāo)準(zhǔn)為體溫正常、皮疹痊愈、無(wú)明顯紅腫及無(wú)灼熱感[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

526 例患者中復(fù)發(fā)性丹毒152例，復(fù)發(fā)率為28.9%。2組患者的發(fā)病時(shí)間、部位、CRP升高、WBC升高、標(biāo)準(zhǔn)治療、住院時(shí)間、慢性淋巴水腫、行淋巴結(jié)清掃、痛風(fēng)、外傷及非標(biāo)準(zhǔn)治療等危險(xiǎn)因素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，其余危險(xiǎn)因素比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組丹毒患者復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的單因素分析[n(%)]Tab.1 Single factor analys of risk factors for recurrence of erysipelas in the two groups[n(%)]

2.2 多因素分析

復(fù)發(fā)的多因素分析時(shí)，將下列兩種情況納入Logistic回歸模型中：一是單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(為避免漏掉一些重要因素，放寬P值至P<0.08)；二是單因素分析時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是臨床上認(rèn)為與因變量關(guān)系密切的自變量(皮膚真菌感染)。在Logistic回歸模型中將復(fù)發(fā)情況(初發(fā)=0，復(fù)發(fā)=1)設(shè)為因變量,慢性淋巴水腫(無(wú)淋巴水腫=0，有淋巴水腫=1)、行淋巴結(jié)清掃術(shù)(無(wú)清掃術(shù)=0，有清掃術(shù)=1)、痛風(fēng)(未合并痛風(fēng)=0，合并痛風(fēng)=1)、患側(cè)外傷(未合并外傷=0，合并外傷=1)、皮膚真菌感染(未合并真菌感染=0，合并真菌感染=1)設(shè)為自變量，并進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示慢性淋巴水腫(OR=3.593，P<0.05)、淋巴結(jié)清掃(OR=13.102，P<0.05)及患側(cè)外傷(OR=0.197，P<0.05)為患者丹毒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響丹毒復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的多因素分析Tab.2 Multiple factor analysis of risk factors of erysipelas recurrence

3 討論

丹毒是臨床常見病，治療痊愈后易復(fù)發(fā)，尤其是下肢有復(fù)發(fā)的趨勢(shì)[10]。與國(guó)外的研究相似[11]，上述資料顯示下肢丹毒更容易復(fù)發(fā)。Karppelind等[12]5年的回顧性研究表明，丹毒復(fù)發(fā)率超過41%，而本研究們對(duì)丹毒患者長(zhǎng)達(dá)5年的回顧性分析顯示丹毒復(fù)發(fā)率為28.9%，明顯低于國(guó)外的復(fù)發(fā)率。這可能與不同國(guó)家的醫(yī)療就醫(yī)環(huán)境有關(guān)。Vesna等[10]對(duì)復(fù)發(fā)性丹毒的研究顯示初發(fā)組與復(fù)發(fā)組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，本次研究數(shù)據(jù)顯示復(fù)發(fā)組WBC值升高者少于初發(fā)組(P<0.05)，考慮可能與復(fù)發(fā)性丹毒患者更有經(jīng)驗(yàn)、就醫(yī)更早，部分患者入院前有口服抗生素治療史有關(guān)。復(fù)發(fā)組CRP升高持續(xù)時(shí)間似乎更長(zhǎng)，提示復(fù)發(fā)丹毒患者有較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)纖維蛋白原，這可能與復(fù)發(fā)組丹毒患者有更長(zhǎng)的住院時(shí)間有關(guān)[13]。

復(fù)發(fā)性丹毒被認(rèn)為是由于皮膚的保護(hù)屏障受到損傷而細(xì)菌反復(fù)侵入皮膚的結(jié)果[14]。在一些臨床研究中，把感染的潛在進(jìn)入點(diǎn)作為丹毒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，這些臨床研究包括皮膚屏障的破壞(潰瘍、創(chuàng)傷)、下肢皮膚病(足的真菌感染)的并存、淋巴水腫、淋巴/靜脈系統(tǒng)的外科干預(yù)、外周動(dòng)脈閉塞性疾病，慢性靜脈功能不全；一般危險(xiǎn)因素包括肥胖、惡性疾病史、糖尿病和吸煙[15 -16]；Factor等[17]認(rèn)為糖尿病患者通常更容易感染某些微生物，是復(fù)發(fā)性丹毒的危險(xiǎn)因素；Karppelin等[12]研究顯示系統(tǒng)性的疾病(肥胖、高血壓、糖尿病等)與丹毒的復(fù)發(fā)沒有相關(guān)性。在本次對(duì)復(fù)發(fā)性丹毒的隊(duì)列研究中，肥胖、高血壓、糖尿病等并沒有證明是復(fù)發(fā)性丹毒的危險(xiǎn)因素，更常見的危險(xiǎn)因素是慢性淋巴水腫、痛風(fēng)、腫瘤患者淋巴結(jié)清掃及抗生素應(yīng)用短于標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間，這與其他研究相似[2，13，18]。有研究顯示下肢部位的丹毒復(fù)發(fā)可能與足部真菌感染有關(guān)[14]，本研究中皮膚真菌感染并沒有被證實(shí)為一個(gè)預(yù)測(cè)性影響丹毒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，可能與納入的丹毒患者在住院期間真菌鏡檢或真菌培養(yǎng)檢測(cè)不足及漏診有關(guān)。除常見導(dǎo)致皮膚或黏膜破損、免疫力低下的誘因外，患側(cè)外傷(OR=0.197，P<0.05)被證明是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。皮下組織和淋巴管必須先受損，靜脈和淋巴系統(tǒng)的損傷造成的水腫為β-溶血性鏈球菌的感染創(chuàng)造了一個(gè)適合細(xì)菌定植的環(huán)境[19-20]。Chlebicki等[21]研究指出淋巴水腫形成了一個(gè)惡性循環(huán)既是丹毒的并發(fā)癥又是丹毒復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。本次研究顯示腫瘤患者淋巴結(jié)清掃(OR=13.102，P<0.05)和淋巴水腫(OR=3.593，P<0.05)是丹毒復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素也證明了這一點(diǎn)。手術(shù)放射破壞局部區(qū)域內(nèi)動(dòng)靜脈血管或淋巴管(其中癌腫術(shù)后放化療對(duì)脈管損傷最重)引起脈管周圍炎癥，產(chǎn)生積液阻礙淋巴循環(huán)造成淋巴水腫，再加上炎癥擴(kuò)散，誘發(fā)丹毒[22]，而長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)病的部位，出現(xiàn)永久性的肥厚性纖維化，導(dǎo)致難治性丹毒的出現(xiàn)[23]。

無(wú)論是初發(fā)丹毒，還是復(fù)發(fā)性丹毒，治療的主要方法是全身應(yīng)用抗生素[24]。Hanretty等[25]研究顯示5至7天的治療與更長(zhǎng)療程的抗生素治療一樣有效，但是考慮到即使經(jīng)過一個(gè)有效的抗生素療程，部分丹毒患者的皮膚癥狀也不會(huì)馬上恢復(fù)，上述癥狀預(yù)計(jì)要有5～7 d才能恢復(fù)正常，故認(rèn)為更長(zhǎng)的療程總共最多14 d，不必常規(guī)延長(zhǎng)抗生素時(shí)間來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā)性丹毒。另一項(xiàng)對(duì)復(fù)性丹毒病例的研究中，建議對(duì)于在過去12個(gè)月內(nèi)至少有2次發(fā)生丹毒的成人，可以考慮使用抗生素長(zhǎng)期預(yù)防[26-27]，以降低復(fù)發(fā)率。本研究對(duì)短于標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間(<12 d)的初發(fā)組與復(fù)發(fā)組丹毒患者的回顧性分析顯示，短于標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間的丹毒患者更容易復(fù)發(fā)，故主張對(duì)于初發(fā)丹毒患者按國(guó)內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間14 d左右為宜，以減少丹毒的復(fù)發(fā)。本次對(duì)復(fù)發(fā)丹毒患者治療效果的隨訪中也發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者青霉素治療效果差，考慮可能與不正確的用藥劑量、依從性及耐藥病原體(如MRSA或革蘭氏陰性菌)引起的丹毒有關(guān)[ 28 ]。針對(duì)上述情況，建議做血或拭子細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥。

總之，外傷、慢性淋巴水腫、腫瘤患者淋巴結(jié)清掃、應(yīng)用抗生素短于標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間、痛風(fēng)被證實(shí)為復(fù)發(fā)性丹毒的危險(xiǎn)因素，其中患側(cè)外傷、淋巴結(jié)清掃、慢性淋巴水腫是復(fù)發(fā)性丹毒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與最近的國(guó)外研究結(jié)論相似[2]。因此加強(qiáng)上述危險(xiǎn)因素的干預(yù)對(duì)預(yù)防丹毒復(fù)發(fā)具有重要意義。