不同免疫治療方法治療兒童重癥手足口病的效果*

王凌， 張景勤， 艾戎**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科， 貴州 貴陽 550004； 2.貴陽市公共衛(wèi)生救治中心， 貴州 貴陽 550004)

手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是由腸道病毒7l型(enterovirus 71，EV71)、或柯薩奇病毒A16型(coxsackievirus A 16，CAl6)等多種腸道病毒感染引起的一種兒童常見傳染病[1]，通過糞-口途徑及呼吸道飛沫傳播[2]，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱，手、足、口腔等部位皮疹或皰疹。HFMD傳染性強(qiáng)、傳播速度快，短時(shí)間內(nèi)可引起學(xué)校、幼兒園、社區(qū)等人口密集地方的大流行。多數(shù)HFMD病例是輕癥，預(yù)后良好；少數(shù)可并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，如無菌性腦膜腦炎、腦干腦炎、急性弛緩性麻痹等，病情進(jìn)展可致呼吸循環(huán)受累、神經(jīng)源性肺水腫，病情進(jìn)展迅速、病死率高[3]，目前HFMD已成為我國兒童致死率較高的傳染病之一[4]。既往研究顯示，HFMD以EV71型多見[5]，且重癥及死亡病例多由EV71所致，EV71與該病的高死亡率密切相關(guān)[6]，然而目前尚無針對HFMD的特效抗病毒藥物。甲潑尼龍琥珀酸鈉(methylprednisolone sodium succinate ,MP)聯(lián)合免疫球蛋白(intravenous human immunoglobulin, IVIG)治療重癥HFMD較單一使用甲潑尼龍琥珀酸鈉的效果好[7]。因近年來文獻(xiàn)報(bào)道一些地區(qū)重癥 HFMD病例病原結(jié)構(gòu)有所變化，如其他腸道病毒(CA6、CA10及CA4等)也能引起重癥HFMD，比例甚至超過EV71[8-10]；亦有報(bào)道顯示[1]，HFMD的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要由高度嗜神經(jīng)性的EV71引起，由此考慮其他病原引起的重癥病例嚴(yán)重程度可能不如EV71，是否需要強(qiáng)有力的免疫治療有待進(jìn)一步研究。本研究通過不同免疫治療對兒童重癥HFMD的效果，探討適用于患兒的最優(yōu)治療方案。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2018年4—9月年齡≤14歲的住院重癥HFMD患兒，HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《手足口病診療指南(2018年版)》[11]。共納入重癥HFMD患兒59例，所有患兒均予重組人干擾素α1b抗病毒治療，按免疫治療方式不同，分為A組(MP沖擊治療組，n=37)和B組(MP聯(lián)合IVIG沖擊治療組，n=22)，2組患兒一般資料的構(gòu)成情況見表1。

1.2 方法

1.2.1標(biāo)本采集及病原學(xué)檢測 所有患兒入院當(dāng)日糞便采樣，使用無菌肛拭子拭取糞便放于病毒采樣管(蘇械注準(zhǔn)20152411360、江蘇康健醫(yī)療用品有限公司)中，低溫密閉送檢，按照腸道病毒通用型、腸道病毒71型(EV71)型及柯薩奇病毒A16型(CA16)型核酸聯(lián)合測定[熒光PCR法]試劑盒(批號20190902，上海之江生物科技有限公司)說明書進(jìn)行病毒RNA的提取，并按照該公司提供核酸檢測試劑盒說明書進(jìn)行反應(yīng)混合液配置和循環(huán)參數(shù)設(shè)置，同時(shí)設(shè)置陽性對照和陰性對照，在羅氏cobas z480 聚合酶鏈反應(yīng)儀(羅氏分子診斷公司)進(jìn)行PCR擴(kuò)增，按照說明書判定結(jié)果[12]。

1.2.2治療方法 患兒入院后，按照《手足口病診療指南(2018年版)》進(jìn)行病情評估及治療[11]，并觀察病情變化，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整治療方案。入院后監(jiān)測體溫、呼吸、心率、血氧飽和度等生命體征，并觀察神志、精神、末梢循環(huán)等。所有病例均予抗病毒治療：重組人干擾素α1b(批號201910164，北京三元基因藥業(yè)股份有限公司)1～2 μg/(kg·次)，霧化吸入，2 次/d，療程5～7 d；A組患兒同時(shí)予以MP(批號AH6431，國藥集團(tuán)容生制藥有限公司)20～30 mg/(kg·d)靜脈滴注，療程3 d；B組患兒在抗病毒治療和MP治療基礎(chǔ)上，同時(shí)予以IVIG(批號201906025，成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司)1g/(kg·d)靜脈滴注，療程2 d。此外，所有患兒根據(jù)各自情況予以對癥治療，如發(fā)生呼吸增快、呼吸節(jié)律變化或呼吸困難、血氧飽和度下降患兒，及時(shí)氣管插管，使用SERVO-i西門子呼吸機(jī)(德國西門子公司)有創(chuàng)機(jī)械通氣。

1.2.3臨床資料收集 收集所有患兒入院時(shí)的一般情況、臨床表現(xiàn)(如發(fā)熱、皮疹、精神差、驚厥、激惹、頭痛、肢體抖動、嘔吐、食欲不振、呼吸增快、呼吸節(jié)律改變、肺部啰音、血氧飽和度下降、心率增快、末梢循環(huán)不良)、一般檢驗(yàn)檢查(血常規(guī)、肝功能、心肌酶、血糖、CRP、胸部影像學(xué)、頭顱影像學(xué))、病原學(xué)檢查(通用型腸道病毒、EV71及CA16)、住院時(shí)間及治療療效，于出院時(shí)評估治療療效(治愈、好轉(zhuǎn)、加重或死亡)。治愈，臨床癥狀及體征消失、實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常、無后遺癥；好轉(zhuǎn)，臨床癥狀好轉(zhuǎn)及體征基本消失、實(shí)驗(yàn)室檢查較入院時(shí)恢復(fù)、可能有后遺癥；加重，臨床癥狀及體征加重、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)較前異常、可能合并臟器功能衰竭及后遺癥[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組重癥HFMD患兒一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組重癥HFMD患兒一般資料比較[n(%)]Tab.1 Comparison of general data between the two groups with severe HFMD[n(%)]

2.2 臨床表現(xiàn)

2組重癥HFMD患兒均出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、精神差、驚厥、激惹、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)受累癥狀，A組患兒無肢體抖動和頭痛癥狀、B組僅有1例出現(xiàn)肢體抖動和頭痛癥狀，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組重癥HFMD患兒臨床表現(xiàn)比較[n(%)]Tab.2 Comparison of clinical manifestations between the two groups with severe HFMD[n(%)]

2.3 一般檢驗(yàn)檢查、病原學(xué)檢查

2組重癥HFMD患兒一般檢驗(yàn)檢查結(jié)果提示部分患兒存在白細(xì)胞增高、肝功能、CRP、血糖、心肌酶、胸部影像學(xué)異常，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3；病原學(xué)檢查檢出了通用型腸道病毒、EV71及CA16，未檢出病原17例(28.8%)(A組9例、B組8例)，但差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組重癥HFMD患兒一般檢驗(yàn)檢查結(jié)果比較[n(%)]Tab.3 Comparison of general test results between the two groups with severe HFMD[n(%)]

表4 2組重癥HFMD患兒病原學(xué)檢查結(jié)果比較[n(%)]Tab.4 Comparison of etiological results between the two groups with severe HFMD[n(%)]

2.4 療效

2組重癥HFMD患兒住院時(shí)間介于8～15 d，均無死亡或加重病例；不同免疫治療方式的結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5和表6。

表5 2組重癥HFMD患兒的住院時(shí)間比較[n(%)]Tab.5 Comparison of hospital stays between the two groups with severe HFMD[n(%)]

表6 2組重癥HFMD患兒療效比較[n(%)]Tab.6 Comparison of the curative efficacy between the two groups with severe HFMD [n(%)]

3 討論

本次研究兒童重癥HFMD病例男性為主，男性患兒明顯多于女性患兒，與以往報(bào)道相符[13]。推測患病兒童性別差異可能與男童比女童好動、衛(wèi)生習(xí)慣較差相關(guān)，男童感染概率較女童高。1～歲幼兒期患兒占比高，與以往報(bào)道相符[14-15]。<1歲嬰兒期感染率較低，與1歲以下嬰兒大部分有母乳喂養(yǎng)，母乳具有針對病毒的母體抗體有關(guān)，且嬰兒暴露病毒機(jī)會較少，從而減少了感染風(fēng)險(xiǎn)和感染機(jī)會。研究已證實(shí)，母乳喂養(yǎng)對嬰幼兒感染手足口病具有保護(hù)作用[16]。學(xué)齡期以上的兒童發(fā)病率非常低，推測與年幼時(shí)曾發(fā)生過自然免疫反應(yīng)，且產(chǎn)生保護(hù)性抗體有關(guān)，因此提示通過接種手足口病疫苗預(yù)防感染具有重要意義。

研究顯示[17]，HFMD患兒出現(xiàn)持續(xù)高熱、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、呼吸異常及循環(huán)功能障礙時(shí)，提示HFMD可能發(fā)展為重癥、甚至危重癥。本研究中全部病例均有發(fā)熱、皮疹，重癥病例均有不同程度神經(jīng)系統(tǒng)受累，如精神差、驚厥、激惹、頭痛、肢體抖動等，消化系統(tǒng)表現(xiàn)亦常見，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[18-19]。頻繁嘔吐提示腦干功能失常，腦干損傷有可能病情進(jìn)展，出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫，是識別危重型HFMD的重要依據(jù)。本研究中危重型病例有3例在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及消化系統(tǒng)受累基礎(chǔ)上，出現(xiàn)心率增快、手足冰涼，考慮與自主神經(jīng)功能紊亂、交感神經(jīng)興奮、全身血管收縮導(dǎo)致循環(huán)衰竭有關(guān)[20]。當(dāng)體循環(huán)內(nèi)大量血液進(jìn)入肺循環(huán)，肺循環(huán)血流量異常增多，肺血容量急劇增加，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫，繼而出現(xiàn)呼吸增快、呼吸節(jié)律改變、肺部啰音、血氧飽和度下降等表現(xiàn)，與本組病例臨床表現(xiàn)相符。本組兒童重癥HFMD部分病例存在白細(xì)胞增高，肝酶、心肌酶、CRP、血糖增高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。本組兒童重癥HFMD的病原檢出陽性率為71.2%(42/59)，與以往對重癥病例的病原研究以EV71為主要病原體不同[21]，本病例EV71的構(gòu)成比較低，通用型病毒占比較高，與近些年文獻(xiàn)報(bào)道病原結(jié)構(gòu)有所變化一致[8-10]。此外，本研究中病原學(xué)檢查未檢出病例較多，可能與個(gè)體免疫差異、病程、標(biāo)本采集、病毒復(fù)制及排毒周期等因素相關(guān)，且單一檢測方法有一定局限性與漏檢率，通過病毒核酸和抗體同時(shí)檢測可提高早期診斷的檢出率[22]。

研究顯示，干擾素作為廣譜抗病毒藥物，可抑制病毒復(fù)制，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體T細(xì)胞活性，激活機(jī)體淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力[23]。本組59例病例使用重組人干擾素α1b抗病毒治療同時(shí)，聯(lián)合免疫治療，即MP沖擊治療或MP聯(lián)合IVIG沖擊治療。經(jīng)過上述治療，59例重癥HFMD均治愈或好轉(zhuǎn)，無加重或死亡病例，抗病毒和免疫治療療效確切。對比2組患兒免疫治療的療效及住院時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與以下因素有關(guān)：(1)公眾對HFMD的重視程度提高，患兒就診早；(2)有研究顯示重癥病例多以感染EV71為主，EV71具有噬神經(jīng)性，危重癥者可于短時(shí)間惡化，3 d左右死亡[24-25]，因此考慮本組兒童HFMD重癥病例中EV71感染少，其他腸道病毒所致的重癥病例可能不如EV71兇險(xiǎn)；(3)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對HFMD的早診早治能力有所提高，尤其是對重癥病例的識別能力明顯提高，積極監(jiān)護(hù)并及時(shí)給予免疫治療，已有研究顯示，免疫治療療效確切，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗毒、退熱作用，還可有效防治腦水腫，阻斷肺水腫、腦水腫等惡性循環(huán)，可縮短重癥HFMD療程、降低危重癥發(fā)生[26]；MP可對炎癥反應(yīng)起到較好的抑制作用，有效降低微血管通透性，對細(xì)胞膜及鈉泵功能起到穩(wěn)定效果，此外MP可抑制或降低自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[7]；IVIG可提高人體循環(huán)系統(tǒng)中IgG水平，中和病毒，有效封閉效應(yīng)細(xì)胞，阻斷及抑制大量炎性遞質(zhì)釋放，并促進(jìn)機(jī)體的抗病毒作用，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和免疫替代雙重效果。雖然2組患兒的治療療效及住院時(shí)間無差異，但考慮IVIG屬于血液制品、價(jià)格昂貴，相較于聯(lián)合用藥，MP沖擊治療不僅療效良好，可減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故重癥HFMD予以MP沖擊治療適合臨床推廣普及。