二甲雙胍聯(lián)合格列美脲或卡格列凈對糖尿病患者胰島功能的影響*

阮園， 查敏， 葉麗芳， 張舒， 徐巍龍， 賈佳

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 & 江蘇省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 南京 210029)

2型糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病，多發(fā)于老年人或肥胖者，在我國發(fā)病率顯著逐年上升，患者若沒有得到及時有效的治療，將會發(fā)生視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等多種并發(fā)癥[1-2]。臨床常通過控制飲食、運動鍛煉及聯(lián)合用藥來治療2型糖尿病的病情發(fā)展[3]。二甲雙胍屬胰腺激素類降糖藥，具有控糖效果好、不會引發(fā)低血糖及不促進脂肪合成的優(yōu)點，在保護心血管的同時、還可改善視網(wǎng)膜病變(DR)[4]。糖尿病致病因素復(fù)雜，長期服藥后患者的依從性較差，部分患者還伴發(fā)胰島素抵抗(IR)，出現(xiàn)持續(xù)性高血糖，造成胰島β細胞功能進行性下降[5]，這種情況常常出現(xiàn)在采用單一某種藥物治療時，患者的血糖及體重的控制效果不佳。因此，不少學(xué)者認為聯(lián)合用藥對2型糖尿病患者血糖、胰島功能改善效果更好。格列美脲為磺酸類降糖藥，通過刺激胰島β細胞釋放胰島素發(fā)揮作用[6]；卡格列凈為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT2)抑制劑，是人工合成的新型降糖藥物，通過抑制腎小管對葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄而發(fā)揮作用[7]，并且有報道二者分別與二甲雙胍合用均可增強單藥血糖控制效果[8-9]。因此，本研究分別采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍或卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍分別對糖尿病患者進行治療，探究兩種治療方案對糖尿病患者胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年2月收治的80例2型糖尿病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO對2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴重肝腎功能障礙者；(1)合并青光眼、黃斑病變、白內(nèi)障、葡萄膜炎、視神經(jīng)病變等眼部病史或手術(shù)史；(2)合并其他嚴重肝腎、心腦血管等疾病；(3)合并甲狀腺、胰腺疾病者；(4)合并精神疾病、智力障礙者；(5)近1月內(nèi)有行中藥或降糖藥物治療史者；(6)妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有入組患者均知情并自愿參與本項研究、簽署同意書。80例患者按隨機數(shù)字表法隨機分為格列美脲和卡格列凈組，每組40例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血清白蛋白(GA)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。見表1。

表1 兩組2型糖尿病患者的一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data between the two groups of type-2 diabetes patients

1.2 治療方法

兩組患者均行飲食、運動管理。格列美脲組給予格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療，鹽酸二甲雙胍片(0.5 g/片，中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H20023370),隨餐服用，每日3次、0.5 g/次；格列美脲片(2 mg/片，北京賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H20057672)，隨早餐服用，每日1次、2 mg/次。卡格列凈組給予卡格列凈+聯(lián)合二甲雙胍治療，卡格列凈片(100 mg/片，Janssen-Cilag International NV，批準(zhǔn)文號H20170375)隨早餐服用，每日1次，100 mg/次；鹽酸二甲雙胍片用法劑量同格列美脲組。2組均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血糖控制指標(biāo) 采用全自動生化分析儀(AU680，Beckman Coulter)檢測2組患者治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，F(xiàn)PG、2hPG為葡萄糖氧化酶法，HbA1c為高效液相層析法。

1.3.2胰島功能指標(biāo) 采用電化學(xué)發(fā)光分析儀(E411，Roche)測定2組患者治療前后空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)含量，并以穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)及胰島素敏感指數(shù)(HOMA-ISI)。HOMA-IR =(FPG×FINS)/22.5，HOMA-β=(20×FINS)/(FPG-3.5)，HOMA-ISI= l/(FPG×FINS)。

1.3.3視網(wǎng)膜中央動脈(CRA)血流動力學(xué)指標(biāo) 采用彩色多普勒超聲診斷儀(GELOGIQ 7)檢測2組患者治療前后的CRA收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)、阻力指數(shù)(RI)。各項指標(biāo)測3次取平均值，以左右眼平均值作最終測定值。

1.3.4不良反應(yīng) 觀察并記錄2組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)

治療前，2組患者FPG、2hPG、HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；，治療后，2組患者FPG、2hPG、HbA1c水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組2型糖尿病患者治療前后血糖水平比較Tab.2 Comparison of the levels of blood glucose between the two groups of type-2 diabetes patients before and after

2.2 胰島功能指標(biāo)

治療前，2組患者FINS、FCP水平及HOMA-IR、HOMA-β、HOMA-ISI指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者HOMA-IR指數(shù)較治療前下降、FINS、FCP水平及HOMA-β、HOMA-ISI指數(shù)均較治療前升高(P<0.05)，但治療后上述指標(biāo)比較比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組2型糖尿病患者治療前后胰島功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of the islet function indicators between the two groups of type-2 diabetes patients before and after

2.3 CRA血流動力學(xué)指標(biāo)

治療前，2組患者CRA血流PSV、EDV、RI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者PS V、EDV、RI水平均較治療前升高(P<0.05)，且格列美脲組升高更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組2型糖尿病患者治療前后CRA血流動力學(xué)比較Tab.4 Comparison of the CRA hemodynamics between the two groups of type-2 diabetes patients before and after

2.4 不良反應(yīng)

治療期間，格列美脲組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率(10.00%)低于卡格列凈組患者(27.50%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.021，P=0.045)。見表5。

表5 兩組2型糖尿病患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Tab.5 Comparison of the incidence rates of adverse drug reaction between the two groups of type-2 diabetes patients during treatment[n(%)]

3 討論

2型糖尿病由遺傳及環(huán)境因素共同作用引發(fā)，屬慢性代謝性疾病，臨床上以持續(xù)的高血糖水平為主要特征，其慢性并發(fā)癥可遍及全身重要器官，嚴重影響患者生命質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，我國成人2型糖尿病患病率高達9.7%[10]。臨床上可通過藥物治療控制疾病進展，二甲雙胍因具良好降糖效果、降低體重和心血管相關(guān)危險因素等作用為各權(quán)威糖尿病診治指南推薦的一線治療藥物，國內(nèi)外使用廣泛[11]。但糖尿病為終生疾病，需持續(xù)治療，患者依從性較差，且發(fā)病機制復(fù)雜，持續(xù)性高血糖又可造成胰島β細胞功能進行性下降，加重IR，常出現(xiàn)血糖控制效果不佳，預(yù)后較差[12]。故探尋對2型糖尿病血糖、胰島功能調(diào)節(jié)效果更好的治療方案極具臨床意義。

格列美脲不僅可與激胰島β細胞表面磺酰脲受體結(jié)合開放電壓依賴性Ca通道，Ca2+內(nèi)流刺激其釋放胰島素并抑制肝葡萄糖合成，還可作用于心血管三磷酸腺苷敏感鉀(KATP)通道增加心臟葡萄糖攝取，以不同途徑發(fā)揮降糖作用[13]。SGLT2位于腎近曲小管上，承擔(dān)90%以上葡萄糖重吸收功能，卡格列凈可抑制SGLT2，抑制近曲小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，其降糖作用不依賴胰島素，故對IR患者也適用[14]。相關(guān)研究表明，糾正葡萄糖毒性對胰島β細胞功能恢復(fù)有利[15]。IR是部分2型糖尿病患者主要病因，由機體對胰島素(內(nèi)源分泌或外源注射)反應(yīng)下降的異常生理狀態(tài)造成，肥胖是其主要致病因素[16]。臨床上對原發(fā)性或遺傳性胰島素抵抗尚無特效療法，但可通過藥物控糖聯(lián)合控制飲食、規(guī)律運動降低體重減輕胰島素抵抗[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后FPG、2hPG、HbA1c水平和HOMA-IR指數(shù)均明顯下降，F(xiàn)INS、FCP水平及HOMA-β、HOMA-ISI指數(shù)均明顯升高，表明格列美脲或卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍均可有效控制2型初診糖尿病患者血糖水平，改善胰島功能。

DR是糖尿病常見微血管并發(fā)癥，其發(fā)病率高、致殘率高，是全球成人致盲首要病因[18]。已有研究表明，早期DR患者眼血管血流動力學(xué)已發(fā)生異常，并隨疾病進展進行性加重[19]。二甲雙胍可通過降低視網(wǎng)膜靜脈阻塞、減少生成膜內(nèi)具破壞性血管、降低視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞(RVECs)相關(guān)炎性因子表達、激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)等發(fā)揮減少、延緩DR的發(fā)生、發(fā)展[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后格列美脲組PSV、EDV、RI水平較卡格列凈組更高，提示格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對視網(wǎng)膜血液循環(huán)改善效果較卡格列凈更好，這可能與格列美脲為磺脲類藥物，具有血管內(nèi)皮保護作用[21]、可改善凝血指標(biāo)水平[22]有關(guān)。格列凈可增加生殖/泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險[23]，本研究發(fā)現(xiàn)，格列美脲組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率較卡格列凈組更低，提示格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病安全性更好。

綜上所述，格列美脲或卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍均可有效控制2型初診糖尿病患者血糖水平，改善胰島功能，其中格列美脲聯(lián)合而二甲雙胍對CRA血流動力學(xué)調(diào)節(jié)效果更顯著，且安全性更好。