JAK抑制劑托法替布在脊柱關(guān)節(jié)炎伴外周關(guān)節(jié)病變治療中的應(yīng)用觀察(附3例報告)

徐鵬慧，屈文龍，周惠瓊

1中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心，北京100048；2中國人民解放軍總醫(yī)院研究生院

脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)是一組慢性炎癥性自身免疫性疾病，有特異的臨床、影像學(xué)和遺傳學(xué)特征，其臨床特點(diǎn)是炎性腰背疼痛伴或不伴外周關(guān)節(jié)炎，部分患者有關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)。強(qiáng)直性脊柱炎為SpA的特殊類型。SpA常見于中青年，男性多于女性。近年來隨著多種生物制劑的應(yīng)用，SpA的預(yù)后有了明顯改善，但仍有少數(shù)患者病情控制不佳，或反復(fù)發(fā)作，特別是以外周關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯囊恍┗颊?，部分關(guān)節(jié)病變反復(fù)發(fā)作甚至影響關(guān)節(jié)功能。托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制劑。JAK屬于胞內(nèi)酶，可轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號，從而影響細(xì)胞造血過程和細(xì)胞免疫功能。在該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)，從而調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動。托法替布通過作用于JAK1/JAK3對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止STAT磷酸化和激活，達(dá)到抑制信號傳遞的作用，并可直接或間接抑制多種與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子[1,2]。托法替布最早的適應(yīng)證是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，但在國外指南中也可用于SpA相關(guān)領(lǐng)域疾病如銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)及炎性腸病的治療[3]。我們在Medline、Cochrane協(xié)作網(wǎng)、中國知網(wǎng)及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)搜索到托法替布治療SpA的相關(guān)文獻(xiàn)共4篇(截止到2020年4月)[4～7]，目前國內(nèi)尚沒有托法替布治療SpA的相關(guān)文獻(xiàn)。2018年10月～2019年9月，我們采用托法替布治療3例SpA伴外周關(guān)節(jié)病變的患者，現(xiàn)分析患者資料并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

1.1 病例診療情況

病例1：患者男，21歲，因“雙髖、雙膝關(guān)節(jié)及腰背部疼痛1年余，加重1周”于2018年10月入院。1年前，患者無明顯誘因出現(xiàn)雙髖及雙膝關(guān)節(jié)疼痛，后逐漸出現(xiàn)腰背部疼痛，夜間可痛醒，伴晨起背部僵硬，活動后可緩解，病程中有足跟痛。1年前就診于我科，實(shí)驗(yàn)室檢查示HLA-B27陽性、ESR 27 mm/h、CRP 35 mg/L，骶髂關(guān)節(jié)X線片示雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎，診斷為“強(qiáng)直性脊柱炎”，予阿西美辛緩釋膠囊90 mg、1次/d，白芍總苷0.6 g、3次/d，柳氮磺吡啶腸溶片1 g、3次/d，癥狀好轉(zhuǎn)，3個月后自行停藥。入院前1周，患者再次出現(xiàn)雙髖關(guān)節(jié)疼痛并左膝關(guān)節(jié)紅腫，服用阿西美辛緩釋膠囊后疼痛部分緩解。入院?？撇轶w：雙側(cè)“4”字試驗(yàn)陽性，左膝關(guān)節(jié)腫脹伴壓痛，浮髕試驗(yàn)陽性。骶髂關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)面模糊，可見骨質(zhì)破壞及增生。雙髖關(guān)節(jié)及骶髂關(guān)節(jié)MRI：雙側(cè)髖關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)間隙變窄，可見積液；骶髂關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)面不光滑，模糊，關(guān)節(jié)間隙變窄。左膝關(guān)節(jié)超聲檢查：左膝關(guān)節(jié)積液伴滑膜增生。診斷為SpA，髖膝關(guān)節(jié)受累。給予托法替布5 mg、柳氮磺吡啶腸溶片1 g、阿西美辛緩釋膠囊90 mg，2次/d。

病例2：患者男，56歲，因“腰背部疼痛15年，多關(guān)節(jié)腫痛1年，加重半年”于2019年5月入院?；颊?5年前無明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛，夜間痛明顯，晨起腰背部僵硬感，活動后癥狀可好轉(zhuǎn)，未治療。1年前患者出現(xiàn)雙手、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮為“強(qiáng)直性脊柱炎”，予柳氮磺吡啶腸溶片、中藥及雙氯芬酸鈉治療，服用后疼痛有緩解。半年前關(guān)節(jié)腫痛加重，并逐漸累及雙肘、雙肩、雙膝及雙髖關(guān)節(jié)，多關(guān)節(jié)活動受限，為進(jìn)一步診治收入我科。入院專科查體：頸部活動受限，雙側(cè)轉(zhuǎn)頸度為30°，腰部各方向活動受限，Schober試驗(yàn)1 cm，雙側(cè)“4”字試驗(yàn)陽性，雙手2、3掌指關(guān)節(jié)、右腕關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫脹伴壓痛，右腕關(guān)節(jié)活動受限。實(shí)驗(yàn)室檢查：HLA-B27陽性，ESR 115 mm/h，CRP 42.7 mg/L，類風(fēng)濕因子及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均陰性。胸腰段X線片呈竹節(jié)樣改變。骶髂關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙增寬變窄，關(guān)節(jié)面模糊，可見骨質(zhì)增生和破壞，部分融合。關(guān)節(jié)超聲：右腕關(guān)節(jié)滑膜增厚；左踝關(guān)節(jié)可見距舟關(guān)節(jié)滑膜增厚，右踝關(guān)節(jié)積液。診斷為強(qiáng)直性脊柱炎，外周多關(guān)節(jié)受累。給予托法替布5 mg、2次/d，依托考昔60 mg、1次/d，柳氮磺吡啶腸溶片1 g、2次/d，甲氨蝶呤7.5 mg、1次/周。

病例3：患者男，28歲，因“反復(fù)雙膝關(guān)節(jié)腫痛伴腰背痛4年，加重1個月”于2019年9月入院。病程中逐漸出現(xiàn)雙髖關(guān)節(jié)活動時疼痛及雙踝關(guān)節(jié)腫痛，伴雙手晨僵，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。檢查ESR 93 mm/h，CRP 157.6 mg/L，抗核抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗ENA抗體譜、HLA-B27均為陰性；雙手X線示雙手及腕關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松，全身骨顯像示雙肩、雙膝及雙踝關(guān)節(jié)炎性病變；考慮“未分化關(guān)節(jié)炎”，予甲氨蝶呤15 mg、1次/周，羥氯喹0.2 g、2次/d，服用近半年，后因胃腸道反應(yīng)明顯，停甲氨蝶呤并改為來氟米特片20 mg、1次/d，仍有反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛?；颊?年前第一次于我科住院治療，實(shí)驗(yàn)室檢查示ESR、CRP升高，HLA-B27核酸定量陰性，骶髂關(guān)節(jié)CT示骶髂關(guān)節(jié)炎，髖關(guān)節(jié)MRI示雙髖關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚，右膝關(guān)節(jié)超聲示滑膜增厚、大量關(guān)節(jié)積液。診斷為脊柱關(guān)節(jié)炎，髖膝關(guān)節(jié)受累。鑒于患者既往多種藥物療效欠佳或不能耐受，予阿達(dá)木單抗40 mg每2周1次皮下注射，口服艾拉莫德25 mg、2次/d，阿西美辛緩釋膠囊90 mg、1次/d；治療后患者上述關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常。阿達(dá)木單抗用藥半年后停用，繼續(xù)口服藥物治療。本次入院前2周患者又出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)腫痛，活動受限，右膝關(guān)節(jié)最顯著，無泌尿系感染及腹痛、腹瀉等癥狀。入院專科查體示右膝關(guān)節(jié)紅腫，浮髕試驗(yàn)陽性。予抽取關(guān)節(jié)液送檢，關(guān)節(jié)液淡黃色，細(xì)菌培養(yǎng)無菌生長?？紤]為脊柱關(guān)節(jié)炎合并外周關(guān)節(jié)病變復(fù)，給予托法替布5 mg、2次/d，艾拉莫德25 mg、1次/d，柳氮磺吡啶腸溶片0.75 g、2次/d。

1.2 療效觀察項(xiàng)目 分別于治療后1、3、6月檢測ESR、CRP，進(jìn)行VAS評估疼痛程度，檢測SpA相關(guān)觀察指標(biāo)[Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、基于CRP的強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動評分(ASDAS-CRP)]，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 3例患者治療后1月，關(guān)節(jié)腫痛明顯改善，腰痛好轉(zhuǎn)，ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP均下降；治療后3、6月，ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP進(jìn)一步下降。見表1。

2.2 不良反應(yīng) 3例患者治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，無消化道反應(yīng)及繼發(fā)感染，未觀察到常見上呼吸道、泌尿生殖道感染癥狀及皮膚帶狀皰疹感染。1例患者治療1月出現(xiàn)輕度肝功能異常，表現(xiàn)為ALT輕度升高(95 U/L)，予加用保肝藥復(fù)方甘草酸苷膠囊、減少非甾體抗炎藥阿西美辛用量后，在第2、3次隨訪時肝功能恢復(fù)正常，期間未調(diào)整托法替布用量。

表1 3例SpA伴外周關(guān)節(jié)病變患者治療后ESR、CRP、VAS、BASDAI、BASFI、ASDAS-CRP變化

3 討論

SpA是一組以累及中軸關(guān)節(jié)為主的慢性炎性關(guān)節(jié)病，強(qiáng)直性脊柱炎和影像學(xué)陰性的SpA為其主要表現(xiàn)形式，部分患者也可出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)受累或伴有葡萄膜炎、銀屑病及炎癥性腸病等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。目前SpA常用的治療藥物為非甾體抗炎藥、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤及生物制劑等。2018年美國風(fēng)濕病學(xué)會指南中指出，對于活動期SpA患者也可選擇托法替布治療[3]。

托法替布是一種新型口服JAK抑制劑，也是第一個上市的JAK抑制劑，從2012年在美國上市以來，已臨床應(yīng)用近9年。該藥第一個臨床適應(yīng)證是RA，初始是作為治療RA的二線選擇，但隨著托法替布在臨床中應(yīng)用時間延長，越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肯定了托法替布的療效以及良好的安全性。目前托法替布在RA治療中的地位已經(jīng)與生物制劑同等[8]；且對于一些對甲氨蝶呤不能耐受的RA患者，也可以用托法替布單藥治療[9]。除了RA為主要適應(yīng)證外，臨床研究證實(shí)，托法替布對PsA、斑塊型銀屑病及潰瘍性結(jié)腸炎均有良好的效果。以上三種疾病從廣義上均屬于SpA范疇，PsA是外周型脊柱關(guān)節(jié)炎的主要病種，而銀屑病和潰瘍性結(jié)腸炎均屬于SpA最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。現(xiàn)有研究顯示，托法替布治療中軸型SpA效果良好。一項(xiàng)托法替布治療強(qiáng)直性脊柱炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，托法替布對強(qiáng)直性脊柱炎有較好的療效[4]；同時，影像學(xué)評分改善也優(yōu)于安慰劑組[10]。相較既往其他研究，本研究沒有發(fā)現(xiàn)額外的藥物安全性問題。這提示托法替布在未來可能成為SpA治療的另一選擇，特別是對于那些常用方法治療效果欠佳或者不能耐受的SpA患者。

本研究納入的3例患者對托法替布的治療反應(yīng)也體現(xiàn)出托法替布治療SpA的潛在地位。3例均為臨床確診的SpA，其中1例病史長達(dá)15年，病情反復(fù)發(fā)作。3例共同的臨床特點(diǎn)是除了中軸關(guān)節(jié)脊柱及骶髂關(guān)節(jié)受累，均有明顯的外周關(guān)節(jié)受累，以下肢關(guān)節(jié)最重。2例患者均接受過多種抗風(fēng)濕藥物治療；1例年輕的、病程較短的患者還接受過生物制劑阿達(dá)木單抗的治療，但停藥半年復(fù)發(fā)，累及多關(guān)節(jié)。鑒于以上情況，我們選擇了托法替布聯(lián)合1～2種常規(guī)的傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶或來氟米特)治療。患者在接受治療1月后就體現(xiàn)出明顯的療效，炎癥指標(biāo)CRP及ESR明顯下降，同時SpA相關(guān)的臨床觀察指標(biāo)改善。在第2次和第3次隨診中，3例患者保持持續(xù)的臨床改善；患者及醫(yī)生的總體VAS評估均達(dá)到了臨床緩解的水平。在半年穩(wěn)定、足量的用藥過程中，除1例在治療1月時出現(xiàn)輕度肝功能異常外，所有患者整個治療期間沒有其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，體現(xiàn)出良好的安全性。

托法替布作為一種泛JAK抑制劑，主要作用于JAK1/JAK3配對體，影響細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號傳遞。從作用機(jī)制看，該藥可以從源頭上影響炎癥反應(yīng)，直接或間接抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生，這也是托法替布對多種自身免疫疾病均有療效的基礎(chǔ)[2]。有研究顯示，托法替布聯(lián)合其他免疫抑制劑治療可以快速改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的關(guān)節(jié)癥狀、部分改善患者皮疹，而且有良好的安全性[11]。一篇有關(guān)托法替布適應(yīng)證外應(yīng)用的綜述顯示，托法替布除了應(yīng)用于RA、PsA及潰瘍性結(jié)腸炎外，根據(jù)其作用機(jī)制，還可應(yīng)用于多種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，包括炎性肌病、硬皮病、干燥綜合征、免疫相關(guān)的肺間質(zhì)纖維化及系統(tǒng)性血管炎等[12]，雖然多數(shù)均為個案及少量病例報道，但已顯示出托法替布的廣泛應(yīng)用前景和良好安全性。

有學(xué)者制作了動物模型佐劑誘導(dǎo)的RA小鼠模型，研究結(jié)果顯示，托法替布對關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)的骨丟失具有抑制作用，可提高實(shí)驗(yàn)鼠皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的堅硬度[13]。Orsolini等[14]總結(jié)了托法替布在RA和PsA炎癥誘導(dǎo)的骨丟失中對骨重塑的調(diào)節(jié)作用，認(rèn)為托法替布可以通過多種機(jī)制影響RA和PsA患者的骨重塑，從而抑制患者關(guān)節(jié)的骨侵蝕；其中包括直接作用于骨骼信號傳遞、細(xì)胞因子及相關(guān)免疫細(xì)胞，同時也可通過影響RANKL-OPG軸及一些非免疫通路相關(guān)的生長因子。該研究從骨免疫學(xué)角度肯定了托法替布對不同類型非感染性炎性關(guān)節(jié)炎的治療作用和骨保護(hù)作用，間接支持了托法替布可能用于SpA特別是外周型SpA的治療。其他JAK抑制劑也顯示出在SpA領(lǐng)域中的應(yīng)用前景，如巴瑞替尼和魯索替尼在美國和歐洲均被批準(zhǔn)用于PsA的治療[15]；一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，特異性JAK1抑制劑filgotinib治療活動性強(qiáng)直性脊柱炎和PsA顯示出良好的療效和耐受性[16,17]。

Wollenhaupt等[18]的研究結(jié)果顯示，托法替布的長期應(yīng)用并沒有增加額外不良反應(yīng)，這也給托法替布進(jìn)一步拓展其適應(yīng)證奠定了基礎(chǔ)。雖然在最新的2019年脊柱關(guān)節(jié)炎的治療推薦中并沒有納入托法替布，但文中提及托法替布治療強(qiáng)直性脊柱炎的Ⅱ期臨床研究顯示出良好結(jié)局，并期待Ⅲ期臨床研究結(jié)果[19]。這表明，隨著更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)，托法替布可能成為SpA治療的又一選擇。