2型糖尿病患者持續(xù)葡萄糖監(jiān)測指標(biāo)與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

言雪佳，孫紅，杜宣，陳超，李慧娟，施畢旻

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州215000

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是指由于動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚以及斑塊形成的慢性血管疾病，其發(fā)生發(fā)展與患者年齡、血糖、血壓、血脂水平及吸煙等相關(guān)[1]。糖尿病患者AS是其發(fā)生大血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)可間接反映大血管病變程度。糖化血紅蛋白(HbA1c)作為2型糖尿病(T2DM)患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，其自身存在局限性[3～5]，因此學(xué)界亟需研究新的指標(biāo)進(jìn)行糖尿病管理及并發(fā)癥預(yù)測。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(CGM)作為評(píng)價(jià)血糖控制情況的新手段，近來備受關(guān)注。其中，葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)、高血糖時(shí)間(TAR)、低血糖時(shí)間(TBR)是CGM標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告的指標(biāo)[6]，分別指24 h內(nèi)葡萄糖處于、高于、低于目標(biāo)范圍(3.9～10.0 mmol/L)的時(shí)間百分比。近期有研究表明，TIR與糖尿病血管病變密切相關(guān)[7～9]。本文通過橫斷面研究分析T2DM患者TIR、TAR、TBR與CAS的相關(guān)性，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月～2019年10月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的非初診T2DM患者210例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者的降糖方案在既往3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定不變。排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病、糖尿病合并急性并發(fā)癥、嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤、急慢性感染、近期有激素類藥物使用史、庫欣綜合征等其他內(nèi)分泌疾病、結(jié)締組織病、冠心病等其他心腦血管疾病、高血壓、吸煙患者。本研究獲得蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫研批第096號(hào))，受試者均簽署知情同意書。根據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度[10，11]將研究對(duì)象分為T2DM組(頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常，95例)和T2DM合并CAS組(頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和斑塊，115例)。T2DM組男48例、女47例，年齡(48.5±15.0)歲，糖尿病病程(8.4±6.4)年、BMI (25.0±5.2)kg/m2。T2DM合并CAS組男67例、女48例，年齡(63.0±12.2)歲，糖尿病病程(11.0±7.8)年、BMI (23.6±3.7)kg/m2。兩組HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(P2CP)、尿酸(UA)情況見表1。T2DM合并CAS組年齡、糖尿病病程、HbA1c高于T2DM組，BMI、TG低于T2DM組(P均<0.05)。另外，T2DM合并CAS組他汀類、胰島素和二肽基肽酶4抑制劑應(yīng)用比例高于T2DM組(χ2分別為8.787、12.54、4.325，P均<0.05)。

表1 兩組血糖、血脂、FCP、P2CP、UA水平比較

1.2 CGM參數(shù)測定 患者入院后維持原降糖方案，行標(biāo)準(zhǔn)化飲食，于當(dāng)天采用回顧性CGM系統(tǒng)連續(xù)記錄3 d皮下組織間液葡萄糖水平。系統(tǒng)傳感器72 h后取出，每天記錄288個(gè)連續(xù)感應(yīng)值。采用快速血糖儀每天測定4次毛細(xì)血管血糖水平進(jìn)行校準(zhǔn)。3 d監(jiān)測結(jié)束后，計(jì)算TIR、TAR、TBR和變異系數(shù)(CV)。

2 結(jié)果

2.1 T2DM組與T2DM合并CAS組CGM指標(biāo)比較 T2DM合并CAS組TAR、CV高于T2DM組，TIR低于T2DM組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組CGM指標(biāo)比較

2.2 不同CGM指標(biāo)水平者CAS發(fā)生率比較 TIR <66%、66%～<86%、86%～<97%、≥97%者CAS患病率分別為71.4%、69.1%、45.8%、34.5%，CAS患病率隨TIR增加呈下降趨勢，其中86%～<97%、≥97%者CAS患病率低于<66%、66%～<86%者(P均<0.05)。TAR <2%、2%～<13%、13%～<31%、≥31%者CAS患病率分別為33.9%、49.0%、66.0%、72.0%，CAS患病率隨TAR增加呈上升趨勢，其中13%～<31%者CAS患病率高于<2%者，≥31%者高于<2%、2%～<13%者(P均<0.05)。TBR <4%、≥4%者CAS患病率分別為55.3%、55.0%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 CGM指標(biāo)與CAS的關(guān)系 CAS與年齡、糖尿病病程、HbA1c、TAR、CV呈正相關(guān)(r分別為0.464、0.173、0.217、0.307、0.219，P均<0.05)，與FCP、P2CP、TIR呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.151、-0.154、-0.289，P均<0.05)。CAS與性別、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、TBR無顯著相關(guān)性(P均>0.05)?？傮w人群回歸分析結(jié)果顯示，TIR降低是T2DM患者發(fā)生CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(模型1，OR=0.977，P<0.01)；調(diào)整性別、年齡、糖尿病病程、BMI、血脂、UA、CV、HbA1c后顯示，TIR與CAS發(fā)生仍顯著相關(guān)(模型4，OR=0.979，P=0.012)；進(jìn)一步根據(jù)年齡分組，在調(diào)整上述危險(xiǎn)因素后結(jié)果顯示，TIR降低是年齡<65歲患者發(fā)生CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(模型4，OR=0.980，P=0.044)。詳見表3。調(diào)整多種危險(xiǎn)因素后分析發(fā)現(xiàn)，TAR增加是T2DM患者發(fā)生CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(模型4，OR=1.022，P=0.01)，而TBR與CAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性(模型4，OR=0.957，P=0.43)。詳見表4。

3 討論

HbA1c作為評(píng)價(jià)糖尿病持續(xù)性高血糖的參數(shù)，被認(rèn)為是血糖管理及并發(fā)癥預(yù)測的關(guān)鍵指標(biāo)，然而HbA1c在貧血、血紅蛋白病、妊娠等情況下并不可靠[3～5]，且HbA1c無法反映血糖波動(dòng)、高/低血糖等重要血糖信息。CGM可提供高/低血糖發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間等重要信息，填補(bǔ)了HbA1c的監(jiān)測盲區(qū)。有研究發(fā)現(xiàn)，TIR與HbA1c存在良好的相關(guān)性[12,13]，TIR可能是HbA1c之外與并發(fā)癥密切相關(guān)的指標(biāo)。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TIR與微量白蛋白尿及視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[7]。研究表明，隨著TIR上升，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率顯著下降[8]。因此，本研究分析了T2DM患者TIR、TAR、TBR與CAS的相關(guān)性，結(jié)果顯示，T2DM合并CAS組TAR、CV高于T2DM組，TIR低于T2DM組；CAS患病率隨TIR增加呈下降趨勢，CAS患病率隨TAR增加呈上升趨勢，CAS與TAR呈正相關(guān)，與TIR呈負(fù)相關(guān)。這表明TIR、TAR異常與T2DM患者合并CAS有一定關(guān)系。

表3 二元Logistics回歸法分析TIR與CAS的關(guān)系

表4 二元Logistics回歸法分析TAR、TBR與CAS的關(guān)系

本研究調(diào)整了包括CV及HbA1c在內(nèi)的多種動(dòng)脈粥樣硬化因素后分析顯示，TIR降低是T2DM患者發(fā)生CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示TIR與CAS的相關(guān)性獨(dú)立于血糖波動(dòng)及HbA1c，這與近期一項(xiàng)關(guān)于TIR與T2DM患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的研究結(jié)果一致[9]。此外，CGM專家共識(shí)指出，目前缺乏高齡和(或)高風(fēng)險(xiǎn)人群的TIR與并發(fā)癥的相關(guān)證據(jù)[6]，因此本研究首次對(duì)年齡分組進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥65歲患者的TIR與CAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性?？赡艿慕忉屖?，這部分人群由于年齡大、糖尿病病程長、胰島素使用率高以及普遍存在無癥狀低血糖等，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，這些因素可能一定程度減弱了TIR與并發(fā)癥的相關(guān)性，另外，也可能與非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如體脂分布、治療依從性等有關(guān)，有待后續(xù)進(jìn)一步研究。TIR降低增加糖尿病血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確,可能與低TIR患者伴有總體血糖水平高、血糖波動(dòng)大有關(guān)。相關(guān)研究表明，TIR與高血糖、血糖波動(dòng)、低血糖之間存在相互作用，TIR達(dá)標(biāo)能夠減少暴露于高/低血糖的時(shí)間，降低血糖波動(dòng)[14,15]，從而減少由此引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子轉(zhuǎn)錄及血管內(nèi)皮損傷，降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，臨床中僅使用TIR無法充分評(píng)估患者總體血糖控制情況，因此本研究進(jìn)一步對(duì)TAR、TBR與CAS的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，TAR增加是T2DM患者發(fā)生CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而TBR與CAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性。既往研究證實(shí)，高血糖可通過多元醇通路活化、糖基化終產(chǎn)物形成增加、蛋白激酶C活化等機(jī)制影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，加重糖尿病血管病變[16]。本研究中TAR與CAS的相關(guān)性與既往研究結(jié)果一致。亦有研究表明，低血糖可通過影響血流動(dòng)力學(xué)、炎癥反應(yīng)及凝血系統(tǒng)等一系列病理生理過程，誘發(fā)糖尿病血管并發(fā)癥[17]。本研究中TBR與CAS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性，可能與納入人群的特異性及樣本量相關(guān)。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，與T2DM組相比，T2DM合并CAS組患者年齡更大，糖尿病病程更長，HbA1c水平更高，相關(guān)性分析顯示年齡、病程、HbA1c與CAS呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，糖尿病致頸動(dòng)脈病變的因素包括年齡、病程、血糖、血脂紊亂等[18，19]，這些因素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能不全，血小板功能受損，凝血功能異常，最終引起血管損傷，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。本研究結(jié)果與其基本一致，但本研究中T2DM合并CAS組患者TG水平較T2DM組低，可能與后者更多使用他汀類藥物有關(guān)。

總之，本研究首次在T2DM人群中研究了TIR、TAR、TBR與CAS的相關(guān)性，并初步探討了高齡人群TIR與CAS的相關(guān)關(guān)系?？紤]到TIR僅由72 h CGM測定的葡萄糖值計(jì)算而來，本研究納入的非初診T2DM患者既往3個(gè)月均有穩(wěn)定不變的降糖方案，且入院行CGM時(shí)保持原降糖方案，盡可能使TIR反映患者既往血糖控制情況。但相關(guān)研究表明，增加CGM儀器佩戴時(shí)間可提高CGM數(shù)據(jù)與患者既往3個(gè)月血糖控制水平的相關(guān)性[20]，因此今后可在延長CGM佩戴時(shí)間的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究。而且，患者入院行CGM時(shí)飲食標(biāo)準(zhǔn)化且運(yùn)動(dòng)量改變，可能無法反映患者既往飲食和運(yùn)動(dòng)模式，一定程度上影響患者血糖控制情況。此外，本研究T2DM合并CAS組患者更多使用他汀類藥物，此類藥物是否一定程度影響患者CGM指標(biāo)有待明確。今后，尚需要更大樣本、縱向的研究以明確TIR、TAR與CAS的關(guān)系并探討其可能機(jī)制。