子宮內(nèi)膜息肉惡變發(fā)病機制的分子研究進展

劉穎燕，馬 薇,齊 瑤

(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

子宮內(nèi)膜息肉(Endometrial Polyps，EP)是子宮腔內(nèi)膜組織局部過度增生形成。是單個或多個，有蒂或無蒂，突向?qū)m腔，類圓形的光滑贅生物，可發(fā)生于女性各年齡階段，發(fā)病率高，是圍絕經(jīng)期女性及絕經(jīng)后婦女常見疾病。文獻報道EP惡變率為0.5%～3.0%，絕經(jīng)后婦女，特別是年齡>65歲的婦女，其惡變率可高達32%[1]。EP惡變的現(xiàn)象已受到臨床工作者的廣泛關(guān)注，近年來，國內(nèi)外對EP惡變的機制的研究報告顯示，其惡變與基因的突變、蛋白的過度表達相關(guān)。本文就其發(fā)病機制的分子研究進展進行綜述。

1 基因

1.1 抑癌基因

1.1.1 p53基因 p53是一種抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，可通過抑制細胞復(fù)制和增殖、促使細胞凋亡，來維持基因組的穩(wěn)定性，維持細胞正常生長，抑制細胞惡性增殖。p53基因突變、丟失或重排，會導(dǎo)致細胞周期的調(diào)節(jié)紊亂，甚至惡性轉(zhuǎn)變。Trahan等[2]在10例子宮內(nèi)膜息肉伴漿液性腺癌的組織中研究發(fā)現(xiàn)，存在8例p53基因的過度表達，從而推斷EP惡變的發(fā)生與p53基因的過度表達相關(guān)。Abr?o F[3]等通過對159例經(jīng)宮腔鏡行子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)患者的研究表明p53陽性的患者更容易發(fā)生子宮內(nèi)膜息肉惡變。因此，我們認為p53基因的過度表達可看作EP惡變信號。

1.1.2 PTEN基因 PTEN是一種具特異性磷脂酶活性的抑癌因子。PTEN基因沉默可抑制子宮內(nèi)膜細胞增殖[4]，相反PTEN基因突變則會導(dǎo)致細胞異常生長，促進EP惡變的發(fā)生發(fā)展。鐘長曄等[5]研究發(fā)現(xiàn)，隨著子宮內(nèi)膜不典型增生程度的增加，PTEN蛋白的陰性表達率呈逐漸增加趨勢。Hecht等[6]對12例局部復(fù)雜增生的EP組織行免疫組化染色，檢測其PTEN蛋白的表達程度，其中3份EP組織中PTEN蛋白表達低下或缺失，提示為癌前病變。因此我們推斷PTEN的低表達或缺失與EP惡變及預(yù)后不良密切相關(guān)。

1.2 原癌基因

1.2.1 ras基因 ras基因是一種原癌基因，常通過點突變、表達量升高、插入突變、轉(zhuǎn)位突變等方式激活成為原癌基因，使細胞生長失控而發(fā)生癌變。ras基因家族主要包括K-ras、N-ras和H-ras 3個基因，存在于子宮內(nèi)膜息肉惡變中的大多數(shù)是K-ras基因突變。K-ras基因發(fā)生突變時，GTP酶活性降低，使結(jié)合于ras的GTP不能被水解，K-ras基因處于持續(xù)激活狀態(tài)，促使細胞不斷生長、增殖、分化[7]。高寶輝等[8]研究表明，ras基因染色的陽性率和強度按照正常增生期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜息肉伴腺體不典型增生的順序逐漸增加。因此，我們推斷當ras基因作為促進細胞增殖的原癌基因，在EP病變中已有表達時，提示癌變可能始于內(nèi)膜息肉，對于臨床早期發(fā)現(xiàn)和早期治療子宮內(nèi)膜息肉惡變可能有積極意義。

1.2.2 Galectin-3基因 半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素家族中的一員。Galectin-3基因存在于細胞核、細胞質(zhì)及細胞外基質(zhì)中，是腫瘤形成的起始細胞。Galectin-3基因的過度表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。有研究表明，在一些腫瘤患者的循環(huán)系統(tǒng)中，Galectin-3基因的濃度是正常人的30多倍，且發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者體內(nèi)Galectin-3的濃度明顯高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者[9]。國外學(xué)者[10]通過免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，從正常子宮內(nèi)膜到子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌，Galectin-3基因的陽性表達呈逐漸增高趨勢，提示Galectin-3基因與EP惡變有密切的相關(guān)性。但也有報道稱[11]，與分泌期相比，Galectin-3基因在子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜增生期的表達明顯降低，子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病機制不涉及galectin-3的表達。因此，Galectin-3基因與EP惡變機制之間尚存有爭議，有待進一步研究證實。

1.2.3 Ki-67基因 Ki-67基因是一種在增殖細胞相關(guān)的核抗原，半衰期短，可通過其表達的高低反映細胞增殖的活性，Ki-67表達率越高，細胞增殖越快，組織分化越差。Peres GF[12]等通過研究發(fā)現(xiàn)Ki-67在子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜癌中的免疫組化表達顯示，Ki-67、CD-105、Galectin-3具有顯著差異，有統(tǒng)計學(xué)意義。姚微[13]等對比正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉組織、子宮內(nèi)膜癌組織的Ki-67基因表達發(fā)現(xiàn)，Ki-67基因的陽性表達率在子宮內(nèi)膜癌組織中明顯增高，即表明Ki-67基因的陽性表達使更多的子宮內(nèi)膜細胞進入細胞周期，從而出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常增生，故推測Ki-67基因的陽性表達率與EP惡變呈正相關(guān)。

2 蛋白

2.1 CerbB-2蛋白CerbB-2是表皮生長因子受體家族的主要成員之一，它存在于細胞膜，可跨越細胞膜內(nèi)外雙側(cè)，具有表皮生長因子受體和受體氨基酸激酶的活性和功能。CerbB-2蛋白結(jié)構(gòu)的改變、擴增、異常過度，可促進細胞有絲分裂，出現(xiàn)細胞異常生長，甚至生長失控發(fā)展為侵襲性腫瘤細胞。有研究表明，在正常的子宮內(nèi)膜組織中CerbB-2呈無表達或低表達，表達強度僅呈弱陽性，在子宮內(nèi)膜息肉組織中的陽性表達率低于子宮內(nèi)膜癌組織，但呈逐漸增高的趨勢[14]。這說明CerbB-2蛋白的過度表達在子宮內(nèi)膜息肉惡變的發(fā)展過程中起重要作用。商慶花等[15]研究發(fā)現(xiàn)CerbB-2在子宮內(nèi)膜息肉癌變組織中的陽性表達率遠遠高于子宮內(nèi)膜息肉，且子宮內(nèi)膜微血管密度與CerbB-2的表達率正相關(guān)。因此，我們認為CerbB-2基因的陽性表達率與EP的惡變率及惡性程度有一定的相關(guān)性。

2.2 MMP-9蛋白MMP-9是一種分子量最大的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein,MMP)，其主要功能是促進細胞外基質(zhì)的降解以及新生血管的形成。大量研究報道表明，MMP-9不僅參與全身多系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展，也參與惡性腫瘤的生長、浸潤和擴散，且與惡性腫瘤的程度有一定的關(guān)系。張艷等[16]研究都發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后EP組織中的MMP-9蛋白陽性表達率明顯高于絕經(jīng)后正常內(nèi)膜組織，提示MMP-9蛋白可能參與EP惡變的發(fā)生發(fā)展。也有研究證明在EP惡變的過程中，由于MMP-9的高表達降解細胞外基質(zhì)，使子宮內(nèi)膜周期性破壞和重建，加快了腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的速度[17]。因此，我們推斷MMP-9蛋白的陽性表達率可作為EP惡變及惡性程度的重要參考指標。

2.3 COX-2環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是一種前列腺素類氧化酶還原酶，是一種誘生型酶，主要存在于細胞核膜上。COX-2在正常細胞內(nèi)活性極低，當COX-2呈高表達時，可促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。也有研究表明COX-2的高表達不僅能促進血管內(nèi)皮生長因子的形成,還能抑制機體免疫反應(yīng)[18]。Giordano等[19]研究發(fā)現(xiàn)源于EP惡變的子宮內(nèi)膜癌的病理類型中，以內(nèi)膜樣癌和漿液性乳頭狀癌最常見，免疫組化結(jié)果表明，COX-2在惡變的子宮內(nèi)膜組織中表達均升高，故推測COX-2與與EP惡變的發(fā)生相關(guān)。Pereira AK[20]等研究表明COX-2在絕經(jīng)后息肉中呈高表達，而惡性息肉中COX-2的表達更強烈。因此，我們推斷COX-2的高表達與子宮內(nèi)膜息肉惡變正相關(guān)，具體機制尚待進一步研究。

2.4 CD10CD10是一種鋅依賴性細胞膜金屬結(jié)合蛋白，又稱為急性淋巴母細胞性白血病共同抗原，具有降解基底膜及細胞外基質(zhì)的作用，可促進腫瘤細胞的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移。Sato S[21]曾報告一例罕見的由子宮內(nèi)膜息肉引起的低級別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤和高級別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤的病例，通過免疫組化子宮內(nèi)膜息肉和低級別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤均顯示CD10陽性，高級別子宮內(nèi)膜基質(zhì)肉瘤顯示了弱CD10陽性。因此，我們推斷CD10在子宮內(nèi)膜息肉中的低表達，可作為診斷子宮內(nèi)膜息肉惡變的重要參考指標。

3 小結(jié)

子宮內(nèi)膜息肉惡變的發(fā)病機制相當復(fù)雜，且并非由單一基因改變引起的，而是由多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及基因異常相互作用、相互反應(yīng)導(dǎo)致。p53、PTEN、ras等基因的突變、CerbB-2、MMP-9、COX-2蛋白的過度表達等均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜息肉惡變的發(fā)生發(fā)展，并且這些因素對腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后等也有一定的影響，但目前還有很多機制仍不明確，還需繼續(xù)努力探索，臨床上也需對子宮內(nèi)膜息肉惡變的形成、發(fā)展等相關(guān)分子學(xué)機制進行正確認識，為子宮內(nèi)膜息肉惡變的防治提供新的方法。