射血分數(shù)保留性心力衰竭患者肥胖與血漿NT-proBNP水平關(guān)系的研究進展

田 惠，徐 彪

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院心臟重癥醫(yī)學(xué)科，黑龍江 牡丹江 157011)

近年來，久坐不動的生活方式，富含加工和保存食物的不健康飲食習(xí)慣，以及缺乏睡眠和運動導(dǎo)致了肥胖流行。世界衛(wèi)生組織分類標準以體重指數(shù)(BMI)≥30的個體稱為肥胖。心力衰竭是心血管疾病的終末階段，存在高發(fā)病率及高死亡率的特點。很多因素可以導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，此病為不可治愈疾病，需要反復(fù)住院，其降低了患者的生活質(zhì)量，又增加了經(jīng)濟負擔。肥胖增加了心力衰竭的發(fā)生，又為可控制因素，控制體重指數(shù)可以降低心力衰竭的發(fā)生。血漿NT-proBNP水平對于射血分數(shù)保留性心力衰竭診斷非常重要。血漿NT-proBNP為心室所分泌，受很多因素影響，例如肥胖，肥胖即增加了心力衰竭的發(fā)生[1]，又降低了血漿NT-proBNP的水平[2]。所以梳理并闡明射血分數(shù)保留性心力衰竭患者中肥胖與血漿NT-proBNP水平的關(guān)系是十分必要的。本文我們將從以下幾個方面去闡述肥胖合并HFpEF與血漿NT-proBNP水平的關(guān)系。

1 HFpEF

1.1 定義及危險因素根據(jù)射血分數(shù)，心力衰竭分為3種類型，HFpEF為其中一種，即為射血分數(shù)≥50%的一類心力衰竭，HFpEF具有高發(fā)病率和高死亡率的常見綜合征。很多因素都能導(dǎo)致HFpEF的發(fā)生，如高血壓、糖尿病、年齡、呼吸睡眠暫停為HFpEF的獨立危險因素。最近Duca F等人[3]表明HFpEF的發(fā)病特點具有性別差異度，女性更容易發(fā)生心室肥厚及僵硬度增加，兩者均為HFpEF表現(xiàn)形式，而男性死亡率更高，并且73.3%的男性患者死于右心衰，男性與較短時間內(nèi)的心臟死亡獨立相關(guān)，因此女性為HFpEF的另一危險因素。有研究通過回顧分析臨床及超聲心動圖數(shù)值與無癥狀舒張功能不全的非心力衰竭患者比較，發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺病能促進HFpEF的發(fā)生[4]。另外，大量研究已經(jīng)表明肥胖通過多方面因素促進了HFpEF發(fā)生。除了上面敘述的因素外，肥胖為HFpEF的重要危險因素。

1.2 病理生理目前HFpEF的病理生理不清。相對于其他類型的心力衰竭，HFpEF具有不同的病理生理學(xué)特征，且難以診斷及治療[5]。心力衰竭存在心臟纖維化和心臟重構(gòu)等病理生理[4]，射血分數(shù)降低性心力衰竭主要以收縮功能障礙為主，有著偏心性重構(gòu)。HFpEF既往被稱作舒張性心力衰竭，曾被認為與心臟的舒張功能相關(guān)，現(xiàn)階段的研究顯示HFpEF的患者泵血功能尚可維持，但是收縮功能可能受損，存在向心性重構(gòu)。HFpEF的病理生理較為復(fù)雜，即使同樣是HFpEF，非肥胖患者與肥胖患者的病理生理也有所差異，非肥胖患者中HFpEF的病理生理可能與左心室肥厚、左心室舒張功能障礙、左心室收縮功能下降、左心房增大等相關(guān)，而肥胖合并HFpEF的患者具有不同的表型。Obokata M等人[6]表明肥胖合并HFpEF的受試者表現(xiàn)出血容量增加、雙心室重構(gòu)、右心室功能障礙、運動耐力更差、運動時血流動力學(xué)紊亂和肺血管舒張受損更嚴重。這表明肥胖合并HFpEF患者心臟功能更差，可能存在更高的死亡率及發(fā)病率。

1.3 發(fā)病機制關(guān)于HFpEF的發(fā)病機制有很多學(xué)說加以闡述，但均存在一定的爭議。Reddy Y N等人[7]表明，HFpEF與主動脈硬化和降低的一氧化氮(NO)有關(guān)，但Mikhalkova D等人[8]卻表明，HFpEF患者心臟功能改善與脂質(zhì)組學(xué)或心肌甘油三酯的變化無關(guān)，這表示HFpEF的發(fā)病機制可能與主動脈硬化無關(guān)。Gabriele G，Schiattarella[9]最近一項小鼠研究顯示，在HFpEF小鼠模型中通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的活性增加，引起HFpEF中心肌細胞功能障礙。另外一項，Bowen TS等人[10]的研究結(jié)果顯示，HFpEF合并肥胖的發(fā)病機制與慢性氧化、快速糖酵解骨骼肌、進一步引起的骨骼肌結(jié)構(gòu)及細胞功能的改變等均存在一定的相關(guān)性。因此，肥胖合并HFpEF的患者可能存在不同的發(fā)病機制。

綜上所述，不同于射血分數(shù)降低性心力衰竭(HFrEF)，HFpEF的病理生理及發(fā)病機制更為復(fù)雜，因此目前針對HFrEF的診斷及治療手段，并不完全適合HFpEF。由于肥胖合并HFpEF具有更高的發(fā)病率及死亡率，卻存在不同的病理生理及發(fā)病機制。因此深入了解肥胖合并HFpEF的病理生理、發(fā)病機制、提高診斷治療水平就顯得尤為重要。

2 血漿NT-proBNP的臨界值及影響因素

NT-proBNP為心室分泌，當心室擴張或容量超負荷時，pre-proBNP被釋放，通過剪切形成pro-BNP，pro-BNP通過再次剪切形成NT-proBNP和BNP。心功能不全時NT-proBNP和BNP分泌增多，這一現(xiàn)象對于心力衰竭的診斷有一定的幫助。但血漿中NT-proBNP的數(shù)值為多少時對于心力衰竭的意義最大。C J Taylor等人[11]在594名參與者中進行研究，發(fā)現(xiàn)當NT-proBNP≥150pg/mL時，心力衰竭的診斷增加18倍，并且10年生存率為61%。當調(diào)整年齡，性別和心力衰竭的危險因素后，NT-proBNP水平≥150pg/mL，預(yù)測10年內(nèi)的死亡風(fēng)險增加58%，升高的NT-proBNP能提高心力衰竭的診斷，也與較差的預(yù)后息息相關(guān)。Yesheng Pan等人[12]進一步修正了臨界值，選擇436名慢性心力衰竭患者進行研究，94.5%的患者NT-proBNP大于257.4pg/mL，因此可通過調(diào)整NT-proBNP的數(shù)值校準心力衰竭的排除標準。NT-proBNP對于心力衰竭的影響是多方面的，其不僅對于心力衰竭存在診斷價值，對于預(yù)后也存在價值。Leto L等人[13]認為，NT-proBNP對于中期(6～11個月)或長期死亡率(超過一年)有預(yù)后作用。NT-proBNP對于心力衰竭的診斷及預(yù)后的價值已經(jīng)明確。然而，NT-proBNP的水平受諸多因素影響，近期研究表明NT-proBNP水平與舒張功能障礙無關(guān)，主要與年齡較大，女性，較低的BMI，較高的肌酐水平，較高的左心室重量指數(shù)和較高的左心房收縮末內(nèi)徑有關(guān)[14]。因此升高的NT-proBNP不一定具有心力衰竭。近期研究顯示肥胖能降低血漿NT-proBNP水平，肥胖也為血漿中NT-proBNP的影響因素。

3 肥胖與血漿NT-proBNP水平的關(guān)系及原因

肥胖人群逐年增多，提高了各種疾病的患病率，例如高血壓、高血脂、糖尿病。肥胖者中心臟負荷增大，相應(yīng)的能引起某些心臟結(jié)構(gòu)的一些改變。臨床數(shù)據(jù)顯示肥胖人群中患有多種疾病的概率增加，包括心血管疾病中的HFpEF。Masaru Obokata等人[15]研究表明，肥胖引起血容量增加、左心室重塑、右心室擴大、右心室功能失調(diào)、心外膜脂肪厚度以及心外膜容積擴大。相對之下，肥胖者心臟負荷增多，NT-proBNP水平本應(yīng)升高，然而NT-proBNP水平卻降低[16]。能引起NT-proBNP水平降低的機制繁多，可能與脂肪細胞能分解NT-proBNP水平、胰島素抵抗、NT-proBNP水平能控制脂肪細胞的分解及動員等相關(guān)，但眾說紛紜。即使同樣是肥胖人群，NT-proBNP水平降低程度也有所不同，其受脂肪分布的影響較大。Johansen M L等人[17]認為，肥胖患者中NT-proBNP水平與高肝臟脂肪含量相關(guān)。Ian J.Neeland等人[18]也證明了此觀點，指出NT-proBNP的水平與內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪呈負相關(guān)，與皮下脂肪呈正相關(guān)。這表明低水平的NT-proBNP可能影響體內(nèi)脂肪的分布。Suthahar N等人[19]進一步把肥胖人群分成男女兩組，相對于男性而言，女性的腰圍，BMI和體重增加，NT-proBNP水平降低，考慮與腹型肥胖有關(guān)，男性卻沒有明確相關(guān)性。

4 血漿NT-proBNP水平、肥胖并HFpEF的關(guān)系

HFpEF的診斷依賴于癥狀、體征、BNP、NT-proBNP、心臟結(jié)構(gòu)的改變，然而肥胖人群出現(xiàn)活動后呼吸困難、活動耐力降低等HFpEF的早期典型癥狀，再加上其體內(nèi)低水平的NT-proBNP，以及脂肪細胞有可能影響心臟超聲的圖像等特點導(dǎo)致。這樣，對于肥胖合并HFpEF的患者診斷變得更為困難。Maisel AS等人[20]進行一項前瞻性研究，在HFpEF患者中，3d內(nèi)體重增加≥2磅時，BNP的閾值較低；BNP水平急劇升高時提示患者心力衰竭失代償。這進一步表明，BMI與BNP存在負相關(guān)性。Khalid U等人[21]研究表明，BNP水平與BMI成反比，HFpEF與HFrEF相比更低。HFpEF合并肥胖患者中具有低于臨床閾值的BNP水平。這些研究都支持，肥胖合并HFpEF患者中，BNP水平降低，是否對于NT-proBNP水平也有影響呢。Buckley L F等人[22]研究表明，在肥胖或超重患者中，NT-proBNP水平正常并不能排除心力衰竭。肥胖患者中大于正常值NT-proBNP水平對于心力衰竭是否仍然有預(yù)測作用仍存在爭議，Ndumele CE等人[23]表明，相同的NT-proBNP水平，肥胖人群中患有心力衰竭的風(fēng)險更高。HFpEF合并肥胖患者中雖然NT-proBNP水平降低，但是升高的血漿NT-proBNP水平對于心力衰竭仍然有預(yù)測作用。在HFpEF合并肥胖的患者中BNP、NT-proBNP是降低的，很多此類患者在診斷時使用了正常人群中NT-proBNP標準，在該標準下其體內(nèi)NT-proBNP是正常的，因此按照慣例，可以排除HFpEF，這樣便導(dǎo)致了誤診，進而耽誤了治療。

5 結(jié)論與展望

終上所述，目前肥胖能促進多種疾病的發(fā)生發(fā)展，社會中肥胖人群又逐年增加，患有疾病的風(fēng)險增加，肥胖能降低血漿中NT-proBNP水平，相對于正常人而言，肥胖人群中NT-proBNP水平正常時，排除HFpEF將會增加假陰性率。心力衰竭的患者趨于年輕化，其中HFpEF的患者更是如此，目前很多研究也表明肥胖患者中血漿NT-proBNP水平降低，但對于不同的BMI卻沒有不同的標準，這樣對于肥胖及超重的患者我們?nèi)鄙傺獫{NT-proBNP水平的參照標準。心力衰竭患者中血漿NT-proBNP水平對于心力衰竭存在排除標準，降低的血漿NT-proBNP水平對于心力衰竭的診斷及預(yù)后依然存在此意義，但是血漿中NT-proBNP水平的臨界值為多少、是否存在區(qū)域性以及種族差異性、血漿中NT-proBNP水平是否因性別差異的不同而加以區(qū)別等等還需進一步明確。肥胖增加了心力衰竭的發(fā)病率及死亡率，因此需要降低體重來控制這類疾病的發(fā)生，然而BMI的數(shù)值應(yīng)為多少與HFpEF的發(fā)相關(guān)性最低還應(yīng)進一步確定。肥胖促進HFPEF的發(fā)生及發(fā)展，偏瘦是否也會對于身體造成一定的影響需要進一步的探究。