放射性核素在分化型甲狀腺癌術后的應用進展

汪蘭英，秦 愷，李芳巍

(1.牡丹江醫(yī)學院研究生院;2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院核醫(yī)學科，黑龍江 牡丹江 157011)

近年來，DTC發(fā)病率逐年升高，臨床診治的病例數(shù)也呈現(xiàn)快速增加趨勢。有研究認為這是醫(yī)療檢查技術進步帶來檢出率增高的原因，但最新的大數(shù)據(jù)卻表明DTC的實際發(fā)病率也在不斷上升[1]。由于DTC分化程度高，惡性程度低，只要經(jīng)過規(guī)范的治療大多預后較好，且不縮短患者生命周期。目前，臨床上多采用“手術+放射性碘治療+甲狀腺激素(thyroxin,TH)替代及抑制”的治療方法[2]，由于DTC具有多灶性、可轉移、易復發(fā)的特點，單一采用外科甲狀腺癌根治術不能完全清除病灶，需要利用放射性核素來顯示、殺滅殘留的功能灶，故放射性核素在DTC術后的合理應用成了研究重點。本文就近年來放射性核素在DTC術后應用的現(xiàn)狀和新進展進行綜述和探討，以供臨床醫(yī)生在治療時參考。

1 概述

1.1 分化型甲狀腺癌甲狀腺癌是一種臨床較常見的內分泌惡性腫瘤，約占全身各種惡性腫瘤的1%～2%，該疾病依據(jù)組織形態(tài)，一般分為4種類型：乳頭狀癌(PTC)、濾泡狀癌(FTC)、髓樣癌(MTC)和未分化癌(ATC)。其中PTC最為常見，其分化程度高，但惡性程度相對較低，主要好發(fā)頸周淋巴結侵犯。FTC是甲狀腺癌中第二常見類型，其分化程度較高，惡性程度高于PTC，可通過血運向遠處轉移，如轉移至肺、骨等部位。MTC和ATC分化程度低，惡性程度高，預后較差。其中PTC與FTC合稱為分化型甲狀腺癌(DTC)，占全甲狀腺癌的90%以上。由于DTC在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞的功能，如鈉碘轉運體(NIS)的攝碘能力，分泌甲狀腺球蛋白(Tg)的能力，依賴于促甲狀腺激素(TSH)生長的方式等，使得DTC在治療及預后評價中有所依據(jù)。雖然DTC生長緩慢，惡性程度低，但如出現(xiàn)遠處轉移，往往預后會受到嚴重影響[3]。

1.2 分化型甲狀腺癌的治療目前國際公認的DTC規(guī)范化治療是“手術 +131I 治療 + TH替代及抑制治療”，其中手術仍是治療DTC的首選方法，當前臨床工作中應用的手術方式主要有單側甲狀腺葉伴峽部切除術、單側甲狀腺葉伴峽部及對側腺葉大部切除術、雙側甲狀腺次全切除術、全甲狀腺切除術。對于低危乳頭狀癌患者，臨床常進行單側腺葉切除以及雙側腺葉切除，但有研究[4]表明，術后二十年甲癌單側的復發(fā)和轉移明顯高于雙側，因此低?；颊邞x擇雙切除。但由于條件的限制，不少地區(qū)的醫(yī)療水平無法達到要求，而為患者行雙切除術，對于經(jīng)驗不豐富的術者，容易造成喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)以及甲狀旁腺損傷等嚴重并發(fā)癥。DTC術后殘留的正常甲狀腺組織及分化較好的DTC病灶或轉移灶可攝取和濃聚131I，131I衰變時發(fā)出的β射線對射程范圍內的組織產(chǎn)生電離輻射，抑制和殺滅DTC細胞，達到臨床治療目的。131I治療包含兩個部分：一是清除術后殘留的甲狀腺組織，簡稱131I清甲治療；二是清除手術不能切除的殘留病灶及DTC轉移灶，簡稱131I清灶治療。131I治療后行TH抑制治療，可降低復發(fā)率，長期隨訪報告表明：單純手術復發(fā)率為32%；手術+ TH抑制復發(fā)率為11%；手術+131I治療+ TH抑制復發(fā)率則為2.7%，可見“手術 +131I 治療 + TH替代及抑制治療”是現(xiàn)在DTC治療的最佳方案。

2 放射性核素應用于DTC術后治療

2.1131I應用于DTC術后清甲有研究表明，血清中TH含量的升高，會使甲狀腺癌患者復發(fā)和轉移的可能性增加[5]，故臨床上常使用131I 對殘留甲狀腺細胞進行清除，再服用TH替代治療，從而降低癌癥的復發(fā)率，還能治療隱匿的DTC微小病灶，延長患者的生命。并且，術后殘留甲狀腺組織被131I殺滅后,去除了Tg的正常來源，有利于定期測定血清中Tg含量的變化來評估治療的效果及病情變化和轉移灶的存在[6]。屈偉等人的研究認為首次清甲治療時間應在甲狀腺術后 3 個月內進行，如無禁忌最好在術后1 個月進行，在他們收集的376例患者中，術后到首次清甲時間<3個月，清甲成功率高達86.05% ；時間 >6個月，成功率降為 37.72%，其可能原因是甲狀腺癌術后殘留的甲狀腺組織對外源性碘的刺激比較敏感，故對131I攝取率較高，攝取量大，較容易清除殘余甲狀腺組織，然而手術后距離甲狀腺殘余灶131I治療時間較長( 大于 6 個月以上) 的殘余甲狀腺組織已修復或出現(xiàn)部分增生，對131I刺激的敏感度減低，所以其殘余甲狀腺組織的清除效果較差[7]。

2.2131I應用于DTC術后清灶殘留的甲狀腺組織被131I完全清除以后，會導致血清TSH濃度升高從而使得DTC的轉移病灶對碘的攝入能力提高，有利于131I對轉移灶的治療。131I治療提高了清甲之后的清灶效果，大大降低了患者的復發(fā)風險，但是對于局部病灶的清灶效果，目前仍存在爭議。有研究顯示，131I治療對于彌漫性肺轉移患者來說療效比較顯著，可以提高患者的生存期;而對于骨轉移患者，若轉移病灶可以吸收131I，治療效果較好，若轉移灶不攝取131I或是廣泛、多灶性的骨轉移，則沒有治療效果[8]，應考慮其他療法。

3 放射性核素應用于DTC術后復查

3.1131I顯像的應用相關研究[9]發(fā)現(xiàn)，在增加的新診斷甲狀腺癌中，甲狀腺微小乳頭狀癌占了很大的比例,微小癌并不是早期癌，癌灶的直徑小并不能代表其惡性程度低，而且，PTMC具有多灶性的特點，術后病理發(fā)現(xiàn)頸側區(qū)淋巴結轉移和中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的發(fā)生率較高[10]，僅靠超聲和細針穿刺活檢很難準確找到每個癌灶，手術后殘留的癌細胞容易導致快速復發(fā)。由于DTC在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞的攝碘能力，故可以通過放射性核素顯像來顯示小癌灶和轉移灶的蹤跡，從而指導下一步治療。臨床上在 DTC 行131I治療后通常要在兩個時間段行131I全身顯像(131I-WBS)，一是在治療后的5～7d，以確定是否有甲狀腺組織殘留、轉移灶的部位、數(shù)目及攝碘情況，從而對治療方案進行評價和調整，二是在131I治療后的4～6個月，以確定“清甲”、“清灶”治療的療效評價。因此131I掃描是DTC治療信息監(jiān)控的要素[11]。

3.2 SPECT/CT顯像的應用131I -WBS在DTC中的應用比較廣泛，但在131I -WBS診斷劑量方面，一直存在爭論，主要為了明確是否存在頓抑效應，也就是診斷劑量的131I會不會損傷到甲狀腺細胞對131I的攝取功能，進而導致DTC術后131I治療的效果受到影響，在趙海東[12]研究的60例病例中，均沒有發(fā)生頓抑效應，但不排除低診斷劑量、短時間間隔的影響。雖然有研究[13]提出使用125I 代替131I，但因費用昂貴臨床應用受限。99mTcO4-顯像劑有半衰期短、易于獲取及不產(chǎn)生“抑頓”效應等優(yōu)點，可應用于DTC 術后殘甲的評價[14]。此外，林文華等人的研究[15]表明，WBS 可能出現(xiàn)的良性聚碘灶如生理性、炎性聚碘灶或體外碘污染，與癌細胞攝碘形成的惡性聚碘灶的影像學表現(xiàn)相似，從而難以確定聚碘灶的良惡性，影響對腫瘤的診斷與治療，這時可以做SPECT/CT 進行鑒別。在林文華所研究的239個聚碘灶中，WBS提示為惡性的有42個，SPECT/CT 斷層顯像提示為惡性的有91個，它們的差異有統(tǒng)計學意義，最終使治療法案發(fā)生改變，改變率為28.2%；李素平[16]等人的研究數(shù)據(jù)顯示,131I -WBS 提示頸部甲狀腺殘留的18例患者中，斷層顯像提示12例為甲狀腺組織殘留，6例為頸部淋巴結轉移，再結合其他人[17]的研究數(shù)據(jù)可得出的結論是斷層顯像比平面顯像能更準確地區(qū)分殘留灶和轉移灶。與131I -WBS相比SPECT/CT 斷層顯像可以顯示病變部位的形態(tài)、大小、攝取程度等；同時，在CT掃描的輔助下，可以對病變部位及其與周圍組織之間的關系進行精準定位。根據(jù)SPECT/CT結果，可對治療方案、放射性核素使用劑量等做出調整，提高治療效果，改善患者預后。

3.3 PET/CT顯像的應用盡管大部分DTC具有攝碘的能力，但有研究[18]表明仍有小于20%的DTC不攝取碘或在轉移的過程中失分化,這部分患者復查評價Tg升高[19]但WBS陰性。對于這部分患者，可以考慮采用PET/CT顯像來進一步診斷。PET/CT顯像的原理是：惡性腫瘤細胞為了與正常組織細胞爭取資源，以有氧糖酵解的方式供能，并且大量攝取葡萄糖(Warburg效應)。給患者靜注葡萄糖的類似物18F-FDG后，腫瘤細胞內會聚集大量的18F-FDG，從而顯示腫瘤的部位、形態(tài)、大小、數(shù)量及腫瘤內葡萄糖代謝的分布[20]。有研究數(shù)據(jù)表明，當Tg高于正常水平，WBS陰性，18F -FDG 攝取增高時，提示腫瘤惡性程度高，故18F-FDG PET/CT 可以根據(jù)其特殊的葡萄糖代謝機制，指導患者個體化治療及評價[21]。

4 展望

放射性核素可用于DTC術后殘留功能灶及轉移灶的檢出，也可用于DTC術后治療。對于DTC，放射性核素的應用目前僅次于手術治療，隨著科技的發(fā)展，這項技術會更加成熟，療效更加顯著。隨著生活水平的提高，醫(yī)學模式也由簡單的生物醫(yī)學模式轉變?yōu)樯?心理-社會醫(yī)學模式，同時人們的健康觀念不斷提升，患者不僅僅是關注疾病的發(fā)生率和死亡率，還越來越關注生命質量[22]。對于一些不愿意手術的患者，放射性碘治療必然會成為他們的首選。而放射治療所帶來的心理生理健康問題以及放射性核素對周圍人群及環(huán)境所帶來的污染是人們關心并需要著手解決的問題。同時，如何減小放射治療的不良反應也將是未來放射性核素治療分化型甲狀腺癌研究的一大課題。

總之，最好的治療一定是個體化的治療，精準醫(yī)療是當前醫(yī)學發(fā)展的主流，明確放射性治療的最佳適應人群，把握適應癥和禁忌癥，避免無效治療，在準確評估病情的基礎上確定放射性核素用量和療程，同時根據(jù)情況考慮聯(lián)合使用促甲狀腺激素抑制治療或分子靶向治療，在保證療效的同時最大程度的降低副作用。在醫(yī)生與患者的共同努力下，相信DTC 患者的臨床治療效果必然會越來越好。