納布啡的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張雪薇,王文欣,李 響,李 莉,韓繼成

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

納布啡為菲衍生物，它能與μ、κ和δ受體結(jié)合。κ受體激活能夠產(chǎn)生有效的脊髓水平的鎮(zhèn)痛效果，對(duì)內(nèi)臟痛更有效。對(duì)μ受體部分拮抗，呼吸抑制和成癮等不良反應(yīng)的發(fā)生率低。對(duì)δ受體活性極弱，不產(chǎn)生煩躁、焦慮感。產(chǎn)后靜脈納布啡鎮(zhèn)痛，母乳中納布啡含量極低，在安全允許范圍之內(nèi)，使其用作產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛。納布啡目前主要應(yīng)用于術(shù)前用藥、麻醉誘導(dǎo)、術(shù)中用藥、術(shù)后鎮(zhèn)痛、術(shù)后寒戰(zhàn)治療、瘙癢治療和無(wú)痛門(mén)診應(yīng)用等。

1 藥理學(xué)特性

納布啡鎮(zhèn)痛起效快，靜注2～3min，肌肉或者皮下注射不到15min起效，靜脈注射后30min達(dá)峰作用。鎮(zhèn)痛時(shí)間持續(xù)3～6h。與嗎啡鎮(zhèn)痛強(qiáng)度相近，芬太尼鎮(zhèn)痛效價(jià)是納布啡的100～200倍，納布啡止痛封頂效應(yīng)劑量是0.3～0.5mg/kg，相當(dāng)于0.15～0.25mg/kg嗎啡。最大單次推薦劑量：20mg;最大每日推薦劑量：160mg。嗎啡用作靜脈全麻不得超過(guò)1mg/kg，成人中毒劑量為60mg。大劑量芬太尼復(fù)合麻醉時(shí)麻醉誘導(dǎo)一般20μg/kg靜脈注射，維持麻醉芬太尼總用量可達(dá)50～100μg/kg。肝臟為納布啡唯一代謝場(chǎng)所，主要經(jīng)腸道清除。Tween-PEG(一種葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶)提高納布啡的口服生物利用度，用于制定納布啡的口服劑型。

2 臨床應(yīng)用

2.1 全麻手術(shù)中的應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛是傷害性刺激作用于機(jī)體之前給予一個(gè)鎮(zhèn)痛干預(yù)，阻斷外周的不良刺激傳入中樞，同時(shí)可抑制術(shù)后劇烈疼痛。納布啡超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合羅哌卡因局部浸潤(rùn)能夠減輕術(shù)后的切口疼痛及應(yīng)激反應(yīng)、改善免疫功能。胸腔鏡肺葉切除術(shù)中均需采用單肺通氣(OLV)，容易引起低氧血癥和機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生。麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射鹽酸納布啡0.2mg/kg，血清TNF-α和IL-6水平升高，可明顯降低患者OLV期間的炎癥反應(yīng)[1]。術(shù)前30min 靜脈注射鹽酸納布啡0.3mg/kg能有效減少患者術(shù)后對(duì)PCA的按壓次數(shù)，提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量。納布啡激動(dòng)κ受體起到良好的鎮(zhèn)痛效果。可用于減輕氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)和圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛，副作用最小[2]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)0.2mg/kg成年人靜脈注射納布啡可用于減弱喉鏡和插管的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)[3]。有研究得出，在5～12歲兒童扁桃體手術(shù)全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)的有效的劑量為0.25mg/kg[4]。納布啡比芬太尼預(yù)防依托咪酯引起的肌陣攣和疼痛更有效[5]。瑞芬太尼起效迅速，較易滿足個(gè)體的鎮(zhèn)痛要求。但其副作用痛覺(jué)過(guò)敏常致患者術(shù)后不適。納布啡對(duì)μ受體可發(fā)揮部分拮抗作用，能有效抑制瑞芬太尼麻醉藥物對(duì)μ受體激動(dòng)作用廣泛抑制誘導(dǎo)的NMDA受體過(guò)度活化及釋放大量興奮性氨基酸從而降低瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏[6]。

2.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用納布啡可產(chǎn)生較舒芬太尼更長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛時(shí)程，同時(shí)亦可有效減少患者蘇醒期躁動(dòng)及術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，適用于日間手術(shù)術(shù)后的疼痛護(hù)理。與曲馬多相比，術(shù)后立即靜脈給予單劑量的納布啡(0.2mg/kg)對(duì)于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更佳[7]。硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，納布啡聯(lián)合布比卡因的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更佳，患者滿意度評(píng)分更高[8]。硬膜外嗎啡可以很好地控制術(shù)后疼痛但容易誘發(fā)瘙癢等副作用，硬膜外嗎啡聯(lián)合靜脈低劑量納布啡(5μg/kg·h)鎮(zhèn)痛效果更好，降低瘙癢發(fā)生率。Gong等人探究了納布啡用于骨折術(shù)后的鎮(zhèn)痛及其對(duì)循環(huán)炎癥因子的影響。手術(shù)后，他們給觀察組患者納布啡(2mg/kg)靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，對(duì)照組患者舒芬太尼(2.5μg/kg)，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間持續(xù)48h。最終結(jié)果顯示，觀察組鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，白細(xì)胞介素-6(IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細(xì)胞介素-1(IL-1)，高敏CRP(hs-CRP)皮質(zhì)醇水平，腎上腺素腎上腺素(AD)和去甲腎上腺素(NE)含量明顯低于對(duì)照組；患者的生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量也優(yōu)于對(duì)照組；惡心，嘔吐，頭暈，嗜睡，尿潴留，皮膚瘙癢和便秘的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組[9]。由于產(chǎn)婦的雌激素和孕激素水平升高，且雌、孕激素能夠增強(qiáng)κ受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛效果。納布啡對(duì)術(shù)后宮縮痛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舒芬太尼，并發(fā)癥低于舒芬太尼。研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中，應(yīng)用納布啡鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后24h和48h時(shí)的泌乳素(PRL)水平均較鎮(zhèn)痛開(kāi)始時(shí)顯著增高，且隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸升高，高于應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦，提示納布啡在促進(jìn)泌乳方面優(yōu)于嗎啡。納布啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后PCIA適宜的配制劑量為2.0mg/kg[10]。

2.3 椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用腰麻由于其作用時(shí)間較短且容易出現(xiàn)早期術(shù)后疼痛，因此需要添加各種佐劑。納布啡作為布比卡因鞘內(nèi)注射的佐劑可以改善術(shù)中鎮(zhèn)痛效果[11]?？娠@著降低硬外膜阻滯分娩鎮(zhèn)痛時(shí)布比卡因最低有效濃度。在3mL的0.5%重比重布比卡因中加入0.3mg的納布啡鞘內(nèi)注射感覺(jué)阻滯的起效時(shí)間延遲，術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)，感覺(jué)阻滯時(shí)間延長(zhǎng)[12]。納布啡可作為剖宮產(chǎn)術(shù)中鞘內(nèi)注射芬太尼的替代方法。在行剖宮產(chǎn)術(shù)的患者鞘內(nèi)注射10mg 的0.5%重比重布比卡因加0.2mg嗎啡中加入0.5mg納布啡可顯著降低術(shù)后惡心、嘔吐和瘙癢的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。研究的結(jié)果得出硬膜外應(yīng)用納布啡是安全的并且有效地減少術(shù)后疼痛。沒(méi)有呼吸抑制，但是可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后早期鎮(zhèn)靜[13]。向等比重0.75%羅哌卡因中加入0.4或0.8mg 納布啡具有加速運(yùn)動(dòng)恢復(fù)、延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和副作用最小的優(yōu)點(diǎn)[14]。納布啡激動(dòng)Kappa受體，對(duì)內(nèi)臟痛獨(dú)具療效，可有效緩解宮縮痛，不影響哺乳，安全性高，適用于產(chǎn)科術(shù)后鎮(zhèn)痛。胎兒娩出后，靜脈推注0.1～0.2mg/kg納布啡，可有效緩解宮縮痛，使產(chǎn)婦處于安靜狀態(tài)。腰麻時(shí)應(yīng)用納布啡可以預(yù)防寒戰(zhàn)反應(yīng)。納布啡(4mg)和昂丹司瓊均有效預(yù)防鞘內(nèi)注射嗎啡引起的剖宮產(chǎn)瘙癢，納布啡不會(huì)在母乳中排出因而優(yōu)于昂丹司瓊[15]。

2.4 在神經(jīng)阻滯中應(yīng)用納布啡加入到利多卡因減輕靜脈區(qū)域麻醉(IVRA)單側(cè)手外傷手術(shù)后早期止血帶和術(shù)后的疼痛[16]。在超聲引導(dǎo)的鎖骨上神經(jīng)阻滯中，納布啡作為0.25%左旋布比卡因的佐劑延長(zhǎng)感覺(jué)阻滯和運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間(RCT)[17]。胸椎旁阻滯(PVB)越來(lái)越多地被用作乳房切除術(shù)后疼痛緩解，加入10mg納布啡作為PVB中布比卡因局部麻醉劑的佐劑可改善阻滯質(zhì)量并降低了術(shù)后鎮(zhèn)痛。廣泛用于癌癥疼痛治療的阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡和芬太尼可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的干細(xì)胞樣特征和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，相反納布啡通過(guò)AKT-NFκB信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制乳腺癌干細(xì)胞樣特性和EMT使其在乳腺癌治療方面有效[18]。

2.5 在無(wú)痛門(mén)診中的應(yīng)用宮腔鏡牽拉宮頸、膨脹宮腔所引起的疼痛是使患者無(wú)法耐受的。單一把丙泊酚作為宮腔鏡手術(shù)常用的靜脈鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)痛效果不滿足診療操作需要，常與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)用。初陽(yáng)等人在研究擬探討不同劑量納布啡聯(lián)合丙泊酚對(duì)宮腔鏡手術(shù)患者麻醉和鎮(zhèn)痛效果的影響中指出0.10mg/kg的納布啡聯(lián)合丙泊酚用于宮腔鏡手術(shù)既能達(dá)到良好的麻醉和鎮(zhèn)痛效果，又具有較高的安全性[19]。0.128mg/kg的納布啡作為術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛用于門(mén)診人工流產(chǎn)，效果更好且眩暈術(shù)后發(fā)病率低于舒芬太尼。在結(jié)腸鏡檢查的患者中，納布啡建議劑量范圍為0.1～0.2mg/kg。呼吸抑制和呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn)降低使納布啡適用于有呼吸系統(tǒng)疾病患者。[20]

3 結(jié)論

納布啡是新型阿片受體激動(dòng)-拮抗型鎮(zhèn)痛藥，其應(yīng)用范圍廣泛、效果良好且不良反應(yīng)少，用于緩解各種原因引起的輕到中度疼痛。產(chǎn)后靜脈注射納布啡，母乳中藥物含量極微，且可促進(jìn)泌乳,FAD孕婦用藥標(biāo)準(zhǔn)中唯一的“B類”阿片鎮(zhèn)痛藥。作為κ受體激動(dòng)劑，對(duì)內(nèi)臟痛特別有效?？赊卓功淌荏w，呼吸抑制發(fā)生率低適用于有呼系統(tǒng)疾病的患者。惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)少。對(duì)于單用納布啡無(wú)法實(shí)現(xiàn)充分鎮(zhèn)痛者須考慮和其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用或者更換其他阿片類藥物。臨床應(yīng)用中需考慮其封頂效應(yīng)，需對(duì)納布啡鎮(zhèn)痛強(qiáng)度、血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)、對(duì)炎癥反應(yīng)的影響等諸多方面進(jìn)行進(jìn)一步研究。