影響潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)因素綜述

劉志恒，賈紅玲，宋傳芳，趙一錦

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院消化內(nèi)一科，黑龍江 牡丹江 157011)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)中最常見的類型之一，是一種免疫介導(dǎo)性疾病，以結(jié)腸粘膜慢性炎癥為特征，通常活動期和緩解期交替出現(xiàn)[1]。現(xiàn)病因尚不清楚[2]。UC在北美和歐洲是常見病，近30年來日本UC發(fā)病率亦呈逐步增高趨勢。我國目前雖無普通人群的流行病學(xué)資料，但近10多年來本病就診人數(shù)逐步增加的趨勢非常明顯，這表明UC在我國已成為消化系統(tǒng)的常見病。UC 最常發(fā)生于青壯年期，根據(jù)我國統(tǒng)計資料，發(fā)病高峰年齡為20～49歲，男女性別差異不大(男女比約為1.0～1.3∶1)。高復(fù)發(fā)率是UC的重要臨床特征之一。在Dhingra,R的[3]研究中對97名患者，其中59名女性，平均年齡(39.0±11.9)歲，進行了平均(9.0±2.3)個月隨訪后發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的患者有18名，復(fù)發(fā)率達(dá)18.6%，而復(fù)發(fā)的平均中位時間為3.5個月。Keshteli等[4]對20名證實達(dá)到臨床緩解的UC患者進行的隨訪，發(fā)現(xiàn)有7名(35%)患者在隨訪期間復(fù)發(fā)。由此可見UC極易復(fù)發(fā)，而且影響其復(fù)發(fā)的因素較多，近些年一直是研究熱點，本文就飲食與代謝、腸道感染、吸煙與飲酒對UC復(fù)發(fā)的影響作一綜述，闡述其對UC復(fù)發(fā)的影響及可能的機制，以期對今后研究影響UC復(fù)發(fā)因素以及減少UC復(fù)發(fā)給予一定幫助。

1 飲食與代謝

1.1 飲食飲食與UC復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系。首先食物是最常見的腸道粘膜抗原并且可以導(dǎo)致腸道炎癥。有研究證實，飲食是影響UC患者癥狀及復(fù)發(fā)的一個重要因素，但近期也有研究認(rèn)為常規(guī)量的食物攝入與UC的復(fù)發(fā)無關(guān)。Keshteli等[4]通過一年的前瞻群組性研究發(fā)現(xiàn)維持臨床緩解的患者與在隨訪期間復(fù)發(fā)的患者相比，各種元素及基線水平的食物攝入沒有明顯差別，甚至家禽肉(紅肉)及麥芽糖的攝入可能降低UC的臨床復(fù)發(fā)率，因為麥芽糖作為一種由兩單位葡萄糖組成的二糖，是大多數(shù)腸道益生菌供能的首選[5]。但是如果大量攝入含蛋白(主要是肉類、蛋奶)、脂肪和高糖食物，UC復(fù)發(fā)的危險性將大幅度增加。因為腸道細(xì)菌對蛋白質(zhì)中含硫氨基酸進行降解和發(fā)酵，產(chǎn)生以硫化氫為主的多種硫化物，既對結(jié)腸細(xì)胞有直接毒性作用，又間接地改變其蛋白質(zhì)功能和抗原性。脂肪攝入增加不但引起結(jié)腸炎癥改變，還可能影響膽固醇的吸收和分泌，高膽固醇形成的高凝狀態(tài)可使血管痙攣，血管緊張度增加，影響?zhàn)つぱ?，?dǎo)致黏膜的損傷?，F(xiàn)沒有研究提出高糖飲食引起UC復(fù)發(fā)的具體機制。Spooren等[6]的評論性文章明確提出大量攝入糖和少食蔬菜水果會增加UC的患病風(fēng)險。同時Racine等[7]表明高糖飲食和過量攝入軟飲料，以及蔬菜攝入量少會增加患UC的風(fēng)險。我國朱玉燕[8]等的研究表明，飲食不當(dāng)(高脂、刺激性飲食)是潰瘍性結(jié)腸炎患者復(fù)發(fā)的主要誘因，有34例(112例患者)系飲食不當(dāng)造成復(fù)發(fā)，占比35.05%。但是目前仍需大樣本的臨床研究來進一步明確不同類別食物對于UC復(fù)發(fā)的影響。

1.2 代謝組學(xué)代謝組學(xué)是研究不同生物樣本代謝物變化的一門學(xué)科，近期應(yīng)用于IBD相關(guān)研究中。有研究發(fā)現(xiàn)UC復(fù)發(fā)患者的基線水平的血清及尿液代謝組學(xué)變化與一直處于緩解狀態(tài)的患者相比有所差異[4]。在一年的前瞻性群組研究中，Hisamatsu等[9]通過測量血漿中19個氨基酸水平發(fā)現(xiàn)，患者血漿中組氨酸游離氨基酸水平下降增加了UC復(fù)發(fā)的風(fēng)險。由于相關(guān)代謝物的檢測難度相對較大，目前此方面的研究相對較少，還需隨技術(shù)發(fā)展進一步研究予以證實。

2 腸道感染

近期有報道表明，腸道病原菌能夠誘發(fā)UC，并和UC的復(fù)發(fā)有關(guān)。相關(guān)證據(jù)表明，潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道細(xì)菌感染、病毒感染與腸道黏膜之間存在異常的免疫反應(yīng)。一項多中心研究[10]得出，潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道中全梭狀桿菌屬是常見的，且在UC患者持續(xù)的結(jié)腸炎癥中發(fā)揮作用。近些年艱難梭菌感染、腸道菌群失調(diào)和巨細(xì)胞病毒感染一直是影響UC復(fù)發(fā)的研究熱點。

2.1 艱難梭菌感染艱難梭菌(C.difficile，CDI)是一種革蘭陽性的孢子形成的厭氧菌，在正常人的腸道中此菌常被破壞。艱難梭菌產(chǎn)生腸毒素A、B，它們與腸壁上特定的受體結(jié)合并進入細(xì)胞內(nèi)引起全身炎癥反應(yīng)，細(xì)菌黏附于腸粘膜的能力是由多態(tài)基因影響的，主要是TNFRSF14基因。CDI感染使UC病情短期內(nèi)惡化，可能是由于CDI活化了一種先天性的免疫反應(yīng)，從而加劇了UC。

2.2 腸道菌群失調(diào)我們的正常腸道菌群提供了大量有益的生理功能，例如：產(chǎn)生維生素、新陳代謝的調(diào)節(jié)、去除病原體以及免疫系統(tǒng)的維護。而飲食是腸道菌群的主要調(diào)節(jié)者，飲食中缺乏碳水化合物(產(chǎn)生短鏈脂肪酸的主要物質(zhì))和微生物代謝朝著蛋白質(zhì)水解、發(fā)酵的方向轉(zhuǎn)變，這些都會導(dǎo)致潛在毒素和促炎化合物產(chǎn)生例如：胺、氨、苯酚、硫化物，這些化合物與腸道菌群失調(diào)及UC發(fā)展有著一定關(guān)系[11]，由此可見，腸道菌群失調(diào)對UC的復(fù)發(fā)也是有一定影響的。同時CDI患者腸道菌群的多樣性也會明顯減少，與健康人相比，厚壁菌門和擬桿菌群減少，變形桿菌增加[12]。合并腸道感染者腸道菌群失調(diào)也是引起UC復(fù)發(fā)的一個原因。近些年，一些研究表明通過糞菌移植使UC患者達(dá)到了臨床緩解狀態(tài)[13]，進一步印證了這一點。

2.3 巨細(xì)胞病毒感染UC伴巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)感染并活化的患者經(jīng)抗病毒治療后降低了腸道手術(shù)切除率及死亡率。Toshihiro[14]等的研究表明UC伴有CMV感染的患者經(jīng)治療達(dá)到緩解的時間較CMV陰性患者長，但CMV感染不會導(dǎo)致UC復(fù)發(fā)及腸道手術(shù)切除率的增加。因此CMV感染是否與UC復(fù)發(fā)有關(guān)現(xiàn)存在爭議，還需進一步研究予以明確。

3 吸煙與飲酒

3.1 吸煙對UC的影響香煙煙霧中的化學(xué)物質(zhì)主要影響血管的通暢性、血管緊張度、炎癥活動性，并具有引起血栓形成的傾向。香煙減少了一氧化氮的形成并降低了內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，導(dǎo)致血管收縮并進入促炎癥、促血栓形成狀態(tài)，吸煙導(dǎo)致的這種血栓形成的傾向會加劇血小板聚集和活化。UC的發(fā)病機理可能涉及有局灶性動脈炎引發(fā)的血栓的形成，后者導(dǎo)致纖維蛋白沉積、動脈閉塞，以及隨后的微梗死或新血管形成。同時血栓性疾病導(dǎo)致下游缺血和活性氧自由基的產(chǎn)生，首先通過誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子NF-jB(核因子jB)與DNA 結(jié)合使UC惡化。此外氧自由基可能通過超氧陰離子和過氧化氫介導(dǎo)，增加腸道粘膜和血管上皮細(xì)胞的滲透性來促使UC復(fù)發(fā)[15]。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙對UC的病情嚴(yán)重程度影響較小,甚至部分吸煙患者會出現(xiàn)UC復(fù)發(fā)率降低的情況。Lunney等[16]的研究中包括557名UC患者，經(jīng)過6672人年的隨訪，發(fā)現(xiàn)UC患者吸煙人數(shù)相對較少(10.2%,P<0.001)。澳大利亞的一項對101名UC患者進行的前瞻性群組研究顯示，對所有行功能性回腸袋-直腸吻合手術(shù)的患者隨訪兩年后發(fā)現(xiàn)不吸煙者較吸煙者更容易誘發(fā)囊袋炎，盡管數(shù)據(jù)沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(P>0.05)。但與吸煙者相比，隨訪時每個群組囊袋炎發(fā)作平均時間高于3.5年(0.639 vs 0.059,P=0.005,平均發(fā)作次數(shù)=0～6)。為什么吸煙可能會降低UC的復(fù)發(fā)率機制現(xiàn)仍不明確，但尼古丁降低了促炎細(xì)胞因子的表達(dá)如IL-1b和IL-8，增加了抗炎因子，如IL-4，和通過Toll-樣受體4依賴性途徑調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)[15]。

3.2 飲酒對UC的影響隨著歐洲人飲酒量的增加及全球范圍內(nèi)尤其是歐洲國家UC發(fā)病率明顯增加[17]。在可能引起UC病情加重的危險因素中，飲酒一直是社會文化生活和影響UC病程的因素的一部分。因此一些UC患者為控制癥狀避免飲酒[18]。盡管飲酒與不同疾病發(fā)展如心臟和肝臟問題之間有明確的相關(guān)性[15]，但飲酒與UC復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確。之前有報道稱飲不同量的酒對免疫系統(tǒng)會有不同影響，并引起不同器官炎性失衡。因此有人提出飲酒可能在UC中具有病理作用。也有很多關(guān)于酒精可能影響腸道的假設(shè)理論。在許多研究中也已經(jīng)提出酒精通過破壞腸壁的完整結(jié)構(gòu)和增加滲出影響腸道的通透性，從而產(chǎn)生UC的標(biāo)志性特征——腸道細(xì)菌-宿主環(huán)境被破壞。因此酒精攝入會對不同免疫形式產(chǎn)生影響，包括吞噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞，慢性酒精攝入會增強促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，尤其是TNF。相反在急性酒精攝入時可出現(xiàn)趨化因子反應(yīng)和細(xì)胞因子受到抑制，它的重要作用之一就是能夠調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)。在UC患者中，酒精攝入改變了UC的病程并使GI癥狀加重，包括腹痛、反流和腹瀉[19]。但是一些研究對酒精攝入對UC的影響提出了不同的意見，Bergmann等[20]的研究報道稱在飲酒、既往飲酒、輕和重度飲酒患者中，UC的發(fā)病率相同。此外有研究表明飲酒對UC患者具有保護作用，每日飲酒可能會降低發(fā)病風(fēng)險[15]。飲酒對于糞便鈣衛(wèi)蛋白(UC疾病活動的重要臨床標(biāo)志物)的影響也被評估，研究稱在UC患者中適度的攝入紅酒會減少糞便鈣衛(wèi)蛋白的產(chǎn)生。盡管如此，UC患者飲酒仍是不被提倡的，因為酒精引起腸道滲漏，對于患者病程的長遠(yuǎn)影響是不利的，并推測能夠引發(fā)疾病活動。

4 總結(jié)

本文詳細(xì)敘述了飲食與代謝、腸道感染、吸煙與飲酒對UC復(fù)發(fā)的影響及可能的機制。其中能夠明確吸煙與飲酒對UC的復(fù)發(fā)無影響。而艱難梭菌感染和腸道菌群失調(diào)則會使UC病情加重并增加UC的復(fù)發(fā)率。除此之外目前大部分因素是否會增加UC的復(fù)發(fā)率尚無明確結(jié)論。有研究表明牛奶會增加UC復(fù)發(fā)率，但近些年一些研究稱，常規(guī)量的食物包括蛋白質(zhì)對UC復(fù)發(fā)無影響，并且適量攝入家禽肉和麥芽糖會降低UC復(fù)發(fā)，而大量攝入蛋白質(zhì)、脂肪、高糖食物和肉類(紅肉和加工后的肉)才會使UC復(fù)發(fā)增加。代謝組學(xué)對UC復(fù)發(fā)的影響因技術(shù)原因現(xiàn)缺少此方面的研究數(shù)據(jù)，因此尚無明確結(jié)論，今后還需大量此方面的研究加以證實。而巨細(xì)胞病毒感染會加重UC病情，但是在巨細(xì)胞病毒感染對UC復(fù)發(fā)的影響方面現(xiàn)無相關(guān)研究，因此目前仍無結(jié)論。

此外在今后，此方面的研究對技術(shù)及實驗的設(shè)計有了更高的要求，如飲食的研究需設(shè)計適量飲食和過量飲食兩個方面；代謝組學(xué)的研究則需更高的檢驗技術(shù)支持。同時今后對影響潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)因素的研究可將重心放在飲食與代謝組學(xué)、巨細(xì)胞病毒感染方面。