特發(fā)性肺纖維化的藥物治療研究進(jìn)展

吳珊珊，王 月，張 麗

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院研究生院；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院呼吸內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為主要特點(diǎn)，具有一定的進(jìn)行性及不可逆性[1-2]。其發(fā)病機(jī)制不明，治療有限，預(yù)后不良，確診后中位生存期僅2～5年，死亡率高，是呼吸系統(tǒng)的難治性疾病之一[3]。隨著對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制及基因治療的進(jìn)一步探究，其治療方法更加多元化。

1 抗炎藥物

1.1 糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑在治療IPF方面，過去使用較多的方法是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，它具有一定的抗炎、抗纖維化作用，但是大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致全身免疫功能低下、骨質(zhì)疏松、感染等并發(fā)癥。目前已不建議單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。IPF的傳統(tǒng)治療手段為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，主要是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤，可抑制肺纖維化的免疫炎性反應(yīng)，但只對(duì)10%～30%的IPF患者有一定的療效[4]。隨著深入研究，該聯(lián)合治療方案逐漸被否定。此外，2012年Raghu G等[5]證實(shí)糖皮質(zhì)激素+N-乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤的聯(lián)合療法可能會(huì)導(dǎo)致患者更多的住院次數(shù)、更明顯的不良反應(yīng)和更高的病死率，目前IPF最新指南不推薦應(yīng)用此法治療[6]。但要全面評(píng)估患者病情，進(jìn)行個(gè)體化用藥，不能完全否認(rèn)該方法。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有很多的作用，一是具有抗感染性，二是能對(duì)人體免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)。使用紅霉素治療IPF，能減輕炎癥反應(yīng)，使肺纖維化進(jìn)程得到明顯延緩[7]。

2 抗氧化劑

肺纖維化的病因之一是肺組織中氧化/抗氧化過程的失衡。IPF病人的肺部脂質(zhì)過氧化物增多，還原型谷胱甘肽(reduction of glutathione，GSH)含量顯著減少。GSH對(duì)人體非常重要，可起到抗氧化和清除活性氧自由基的作用，調(diào)節(jié)氧化所致的細(xì)胞損傷過程。GSH的前體是一種叫做N-乙酰半胱氨酸的物質(zhì)，能夠抑制成纖維細(xì)胞的增生。在IPF治療過程中，應(yīng)用高劑量N-乙酰半胱氨酸比單獨(dú)進(jìn)行抗炎治療效果更好[8]，將用藥劑量控制在每次1.8g時(shí)，患者的肺活量及一氧化碳彌散量的下降速度會(huì)明顯減緩。但是該研究的權(quán)威性有限，此法的治療效果需要臨床上的進(jìn)一步驗(yàn)證[9]。

3 抗纖維化治療

3.1 秋水仙堿秋水仙堿的安全性及患者的耐受性較好，可以長(zhǎng)期服用[10]。秋水仙堿對(duì)膠原纖維的分泌起抑制作用，明顯減少肺部膠原蛋白的沉積量。肺內(nèi)纖維連接蛋白及纖維層粘連蛋白參與了IPF的肺纖維化過程，秋水仙堿通過減少上述兩種蛋白的含量，達(dá)到抗纖維化的目的。

3.2 尼達(dá)尼布(nintedanib)作為一種細(xì)胞內(nèi)多重酪氨酸激酶抑制劑，尼達(dá)尼布于2017年9月在中國獲批上市，給IPF患者帶來了希望。該藥最初用于癌癥的治療，后發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗纖維化作用[11]。尼達(dá)尼布可抑制血小板衍生因子、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的受體，可有效降低肺部相關(guān)組織的血管密度，對(duì)IPF具有明顯的改善作用[12]。藥物治療劑量為150mg/次，倘若患者無法耐受，劑量可降至100mg/次，或終止給藥[13]。2018ATS/ERS/JRS/ALAT特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化指南推薦臨床醫(yī)生使用該藥治療IPF。

3.3 吡非尼酮(PD)研究表明，作為一種新型、口服的抗纖維化小分子藥物，吡非尼酮可調(diào)節(jié)TGF-β、CTGF、PDGF、TNF-α等因子，影響膠原的合成及沉積，能減緩細(xì)胞外基質(zhì)的的增殖，并起到抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用[14]。一項(xiàng)日本的臨床實(shí)驗(yàn)表明，使用PD的觀察組患者半年后的肺活量得到明顯改善，6分鐘步行實(shí)驗(yàn)中的氧飽和度也得到明顯提高[15]。對(duì)于晚期IPF患者，吡非尼酮起到穩(wěn)定病情的作用，其不良反應(yīng)較小，故有較好的依從性，目前IPF最新指南建議臨床醫(yī)生應(yīng)用該藥進(jìn)行治療[16]。

3.4 抗蛋白酶制劑研究表明，肺纖維化與肺組織損傷及其修復(fù)過程緊密相關(guān)。肺間質(zhì)的多種蛋白酶參與了纖維化過程，其中基質(zhì)金屬蛋白酶不僅涉及肺組織的破壞和修復(fù)，也影響生長(zhǎng)因子的釋放。在該階段，金屬蛋白酶組織抑制因子的含量增多，減少了細(xì)胞外基質(zhì)的降解。使用抗蛋白酶抑制劑能夠破壞這些酶的活性，從而有效地抑制肺纖維化的過程。例如，白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑ONO.5046.Na可以有效地改善因博來霉素所致的急性肺損傷，改善IPF的癥狀[17]。

3.5 內(nèi)皮細(xì)胞受體拮抗劑在內(nèi)皮素的作用下，血管的收縮程度加大，纖維的增生速度加快，并可促使上皮細(xì)胞異化為肌纖維細(xì)胞[18]。波生坦屬于一種雙重內(nèi)皮素受體A和B的拮抗劑，可抑制內(nèi)皮素的生物學(xué)功能，對(duì)肺動(dòng)脈高壓及IPF具有一定的治療作用，對(duì)IPF本身的治療效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證[19]。

4 抗細(xì)胞因子治療

4.1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)IPF患者肺組織中常伴有炎癥因子的表達(dá)增高。依那西普是一種人源腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑，它作為炎癥因子的靶點(diǎn)，可以阻斷TNF-α通路引起的細(xì)胞外基質(zhì)的沉積過程，明顯減少肺纖維化的形成[20]。

4.2 干擾素-γ(INF-γ)INF-γ屬于多肽分子家族。臨床證實(shí)，CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞均能分泌INF-γ。對(duì)正常組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行修復(fù)，Th1因子發(fā)揮作用。發(fā)生肺纖維化的原因，則歸咎于Th2因子發(fā)揮作用。IPF重要的發(fā)病機(jī)制是這兩個(gè)細(xì)胞因子之間失衡。若減少Th2細(xì)胞因子，增加Th1細(xì)胞因子，逆轉(zhuǎn)這種失衡狀態(tài)，可阻止IPF的病情進(jìn)展[21]。INF-γ作為一種Th1細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的功能，抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成。Antoniou開展了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組于每周皮下注射INF-γ1b3次，對(duì)照組給予秋水仙堿治療，兩年后采用StGeorge調(diào)查表評(píng)估兩組患者的臨床療效，結(jié)果表明INF-γ在改善患者肺功能和生活質(zhì)量方面的作用更加顯著。相關(guān)研究證實(shí)，INF-γ1b還可降低IPF患者的死亡率[22]。

4.3 CXC族趨化因子相關(guān)研究表明，在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中，趨化因子起到抗炎及促使血管生成的作用[23]，可用來治療IPF。CXC族趨化因子的配體包括CXCL1-3及CXCL5-8，結(jié)合不同的CXCR2受體，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)，以不同的方式調(diào)節(jié)血管重塑。

5 抗凝治療

相關(guān)報(bào)道表明，IPF患者的肺組織中存在炎癥，微血管已經(jīng)受損，并形成微血栓。高凝狀態(tài)加速肺纖維化進(jìn)程，低分子肝素鈉等抗凝制劑可促進(jìn)組織型纖溶酶原激活劑的釋放，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，降解血栓，使血管再通。纖溶酶不但可以直接降解纖維蛋白，還能激活基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而改善肺的纖維化。相關(guān)研究表明，使用低分子肝素鈉可顯著提高患者的血氧分壓、肺活量及肺部彌散功能[24]。

6 展望

當(dāng)前尚未探明IPF的發(fā)病機(jī)制，新觀點(diǎn)有血管新生機(jī)制及免疫失衡[25]，希望未來有新的突破。目前正在研究的IPF的治療藥物中，處于I、II期的有10余種，包括FG-3019、tralokinumab、simtuzumab、SAR156597、TD139及STX-100等[26]。最近幾年，多種細(xì)胞因子的治療方案已然成為了一種新的研究熱潮。使用細(xì)胞因子治療IPF，因其靶向定位作用，具有快速減輕病情的優(yōu)點(diǎn)。但是，IPF的治療依然是一道醫(yī)學(xué)難題，臨床上需針對(duì)患者病情行個(gè)體化治療，終末期除了肺移植外，無法從根本上治愈，早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，可有效改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生命。新生藥物的有效性結(jié)果令人興奮，但是IPF治療藥物的研發(fā)領(lǐng)域仍需秉持著審慎樂觀的態(tài)度不斷前行，相信我們終將找到明確的治療靶點(diǎn)，攻克這一人類頑疾。