PCNA在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

李紅玉，陳碩然，戴 安，孫兆義

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院眼三科，黑龍江 牡丹江 157011；2.西雙版納州人民醫(yī)院，云南 西雙版納 666100)

PCNA是一種環(huán)繞著脫氧核糖核苷酸的環(huán)狀蛋白質(zhì)，它在脫氧核糖核苷酸復(fù)制、細(xì)胞分裂和增殖中起著重要作用，PCNA的表達(dá)可以作為細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)，而細(xì)胞增殖是惡性腫瘤生物侵襲性的重要指標(biāo)之一。失調(diào)性增生可能是決定各種惡性腫瘤潛在預(yù)后的一個(gè)重要變化。PCNA結(jié)構(gòu)的改變可能有助于癌細(xì)胞中的DNA損傷積累，本人就PCNA在腫瘤中的重要性及其參與腫瘤多個(gè)致病過程進(jìn)行綜述。

1 PCNA概況

PCNA是一種在真核生物中，分子質(zhì)量為36KU的酸性核蛋白質(zhì)，是一種環(huán)狀同源三聚體，作為DNA聚合酶δ的輔助蛋白，在DNA的復(fù)制過程中起協(xié)調(diào)作用。PCNA作為一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，在細(xì)胞周期的G0期幾乎不表達(dá)，但在G1期開始增加，在S期達(dá)到峰值，在G2-M期下降。同時(shí)，PCNA作為功能轉(zhuǎn)換因子，通過不同調(diào)節(jié)控制方式與多種細(xì)胞因子相互作用，參與了染色質(zhì)重構(gòu)、DNA損傷修復(fù)、凋亡、姐妹染色單體內(nèi)聚和等許多重要的細(xì)胞事件[1-2]。它還參與了腫瘤的發(fā)生過程，在一些腫瘤中表達(dá)失調(diào)。另外，作為細(xì)胞增殖的指標(biāo)，PCNA與腫瘤等的細(xì)胞增殖性疾病的發(fā)生和發(fā)展存在相關(guān)性。因此，PCNA可作為細(xì)胞增殖的良好指標(biāo)，并用于評(píng)估侵襲性病變。

2 PCNA與腫瘤相關(guān)疾病的研究

2.1 PCNA與胃癌胃癌是一種進(jìn)展迅速的常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤。它的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，涉及多種癌基因和抑癌基因的失調(diào)。目前，隨著正常胃粘膜向胃癌的逐漸演變，惡性程度增加，在此過程中，惡性細(xì)胞的增殖率明顯高于正常組織的增殖率[3-5]。有研究表明p53與胃癌的進(jìn)展有關(guān)，而PCNA是p53的下游調(diào)節(jié)靶點(diǎn)，這表明PCNA的表達(dá)與胃癌的進(jìn)展有關(guān)[6-8]。胃癌的發(fā)生和發(fā)展與胃上皮增生相關(guān)，惡性細(xì)胞增殖也使進(jìn)入細(xì)胞周期的細(xì)胞數(shù)量顯著增加。在G1和S期，大量的PCNA被表達(dá)。因此，研究人員發(fā)現(xiàn)隨著組織的惡性程度的增加，PCNA表達(dá)逐漸增加[9-12]。研究者發(fā)現(xiàn)，隨著正常胃粘膜向胃癌轉(zhuǎn)移，PCNA標(biāo)記指數(shù)逐漸升高，而上皮鈣粘蛋白標(biāo)記指數(shù)逐漸降低，兩者之間呈負(fù)相關(guān)[13]。鈣粘蛋白被稱為腫瘤抑制因子，它可以削弱腫瘤細(xì)胞之間的聯(lián)系，促進(jìn)癌細(xì)胞活性和侵襲。兩種指標(biāo)的檢測(cè)有助于評(píng)估腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移活性。而且，這兩個(gè)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用可以提高胃癌患者預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。

2.2 PCNA與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)每年全球約有數(shù)百萬人死于肺癌。而幾乎占所有肺癌病例的80%是NSCLC。盡管在治療NSCLC方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但近幾十年來，這種疾病的預(yù)后幾乎沒有發(fā)生變化。因此，除了新的治療方法和更好的早期分層生物標(biāo)志物外，還需要加強(qiáng)對(duì)NSCLC的了解。PCNA參與腫瘤發(fā)生的發(fā)展，在某些腫瘤中表達(dá)失調(diào)。最近，Wang等人[14]報(bào)道，腫瘤抑制因子miR-363-3p通過下調(diào)肺腺癌中PCNA的表達(dá)抑制腫瘤生長，提示PCNA可能在NSCLC進(jìn)展中起不利作用。而且有研究表明[15]，PCNA在NSCLC組織和細(xì)胞中表達(dá)升高，可與STAT3結(jié)合，增加其表達(dá)和磷酸化。PCNA表達(dá)與NSCLC的TNM分級(jí)、淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率及預(yù)后不良呈正相關(guān)。PCNA過表達(dá)促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖、克隆形成和腫瘤發(fā)生，抑制細(xì)胞凋亡。當(dāng)PCNA上調(diào)后，STAT3降解速度明顯減慢，其泛素化程度降低，這些結(jié)果表明，PCNA激活了STAT3的信號(hào)通路，促進(jìn)了NSCLC的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了一個(gè)潛在的新策略。

2.3 PCNA與卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)KSHV是一種人類致癌基因γ皰疹病毒，因其與人類癌癥的因果關(guān)系而聞名，宿主細(xì)胞的KSHV感染主要是潛伏性的，病毒在增殖細(xì)胞中建立其基因組的終生持久性，這有助于腫瘤的發(fā)生。KSHV利用多種病毒和細(xì)胞因子在宿主細(xì)胞中永久存在。一個(gè)不可缺少的病毒因子是延遲相關(guān)核抗原(LANA)，它是少數(shù)幾種在潛伏期表達(dá)的病毒蛋白之一。最近發(fā)現(xiàn)，PCNA通過LANA加載到KSHV TR區(qū)域，這是病毒DNA復(fù)制的限速步驟[16]。LANA招募PCNA加載到KSHV潛在復(fù)制源上，可以提高病毒復(fù)制的效率和持久性。雖然LANA不直接與PCNA相互作用，但這種抗原通過多個(gè)適配器(如復(fù)制因子RFC和細(xì)胞有絲分裂激酶Bub1)招募PCNA，以協(xié)助病毒在潛伏期的復(fù)制和持續(xù)。Myc下游調(diào)控基因1(NDGR1)是一種多功能蛋白，參與腫瘤發(fā)生、分化、應(yīng)激反應(yīng)、免疫等。有研究者發(fā)現(xiàn)[17]NDRG1與PCNA直接相互作用，NDRG1也與LANA和PCNA形成復(fù)合物，介導(dǎo)LANA將PCNA招募到KSHV TR上，從而促進(jìn)卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)的復(fù)制和持久性。

2.4 PCNA與肝細(xì)胞癌(HCC)肝細(xì)胞癌(HCC)是一種臨床常見的腫瘤，以慢性肝功能障礙和肝衰竭為特征。HCC的致病因素與肝炎感染、毒素暴露(如黃曲霉毒素、酒精)密切相關(guān)。從流行病學(xué)上講，絕大多數(shù)HCC發(fā)生在亞洲，因?yàn)橐腋尾《镜母腥痉浅Ｆ毡?。一旦發(fā)生表觀遺傳學(xué)的改變和突變，HCC就會(huì)發(fā)展和改變細(xì)胞信號(hào)，最終導(dǎo)致凋亡抗性和不受控制的增殖。長期臨床結(jié)果表明，肝切除仍然被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌(HCC)的首選和最有效的“治療性”治療方法，尤其是對(duì)孤立的大HCC。然而，由于腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率，HCC的總體預(yù)后仍遠(yuǎn)不令人滿意，因此，進(jìn)一步研究HCC轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和研究新的HCC預(yù)后生物標(biāo)志物具有重要意義。有研究通過蛋白質(zhì)印跡結(jié)果顯示[18]，與癌旁樣品相比，PCNA蛋白在HCC癌樣品中的表達(dá)強(qiáng)度顯著增加，而且PCNA表達(dá)與甲胎蛋白、白蛋白、腫瘤數(shù)目、臨床分級(jí)、血管侵犯和TNM分期之間存在顯著相關(guān)性，表明PCNA表達(dá)對(duì)HCC的發(fā)展具有一定意義。此結(jié)果對(duì)HCC的早期診斷很重要。

3 展望

總的來說，由于PCNA在細(xì)胞增殖中的重要作用，人們對(duì)PCNA在癌癥中的作用產(chǎn)生了極大的興趣，PCNA抑制被認(rèn)為是一種有價(jià)值的抗癌策略[19]。Lv[20]等人進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明，PCNA表達(dá)與5年生存率低、疾病進(jìn)展期和較高WHO評(píng)分顯著相關(guān)，它可能作為一種有用的預(yù)后和診斷生物標(biāo)志物，或包括宮頸癌和膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各種癌癥中的有效治療靶點(diǎn)。因此，它為開發(fā)新的癌癥治療藥物提供了重要參考。