慢性心力衰竭藥物治療的研究進(jìn)展

蒙恩績(jī)

（河池市中醫(yī)醫(yī)院心血管病科 廣西 河池 547000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征, 是各種心臟疾病的最后階段，發(fā)病率和病死率高，我國(guó)成人心衰患病率約為0.9%。藥物治療是目前治療CHF 的主要手段，采用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為主的治療策略，以延緩心肌重構(gòu)、提高生活質(zhì)量、降低再住院率和病死率。由ACEI/ARB、β 受體阻滯劑和ARA 組成的“金三角” 基本治療方案使CHF 治療取得了很大進(jìn)展，但CHF 的再住院率和病死率仍較高。新型心衰治療藥物的研發(fā)應(yīng)用，補(bǔ)充了基本治療方案。本文就治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（HFrEF）的新藥和中藥進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1. 新型治療藥物

1.1 托伐普坦

傳統(tǒng)利尿劑易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，尤其是低鈉血癥，使患者預(yù)后不佳。新型利尿劑托伐普坦是一種血管加壓素V2 受體拮抗劑，通過阻止血管加壓素同V2 受體的結(jié)合，改善低鈉血癥和心室收縮功能，對(duì)有頑固性水腫或低鈉血癥、合并嚴(yán)重腎功能不全及心梗后左室功能不全患者安全有效[1]。韓瑾等[2]觀察發(fā)現(xiàn)，托伐普坦較托拉塞米作用更強(qiáng)，可快速改善水鈉潴留，減輕心衰癥狀體征，糾正電解質(zhì)紊亂，改善短期預(yù)后，不良反應(yīng)少。因觀察時(shí)間較短，其長(zhǎng)期療效和安全性還有待證實(shí)。

1.2 BAY 94-8862（finerenone）

醛固酮受體拮抗劑（ARA）螺內(nèi)酯和依普利酮易導(dǎo)致高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應(yīng)，適用患者接受率低。新型非甾體皮質(zhì)激素受體拮抗劑BAY94-8862 選擇性阻斷醛固酮受體（MR）的作用優(yōu)于螺內(nèi)酯，對(duì)MR 的親和力強(qiáng)于依普利酮[3]。ARTS 研究[4] 探索了BAY 94-8862 治療HFrEF 伴輕度或中度慢性腎臟疾病患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)BAY94-8862 與螺內(nèi)酯療效一致，而高鉀血癥、腎功能惡化等不良事件少且輕微。ARTS-HF 研究[5]則比較了不同劑量BAY94-8862 與依普利酮治療HFrEF 伴T2DM 和/ 或慢性腎病患者的安全有效性，結(jié)果兩組患者NT-proBNP 降低30% 以上的主要終點(diǎn)比例相似；BAY94-8862 各劑量組（除最低劑量）患者全因死亡、心血管相關(guān)事件發(fā)生率的復(fù)合終點(diǎn)均較依普利酮組低。自2015 年開始的BAY 94-8862 Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中FINESSE-HF 研究進(jìn)一步探究BAY 94-8862 治療HFrEF 伴有T2DM和/ 或慢性腎病患者的安全有效性，以獲得更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，讓更多心衰患者獲益。

1.3 伊伐布雷定（IVB）

β 受體阻滯劑通過降低心率改善心衰，但其負(fù)性肌力作用、不耐受及呼吸道禁忌等限制了臨床使用。伊伐布雷定（IVB）通過選擇性抑制心臟竇房結(jié)起搏電流，降低竇房結(jié)節(jié)律性，減慢心率降低心肌氧耗，無負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，不降低血壓，不引起支氣管收縮或痙攣。陳江紅等[6]研究證實(shí)IVB 可有效控制COPD 合并心衰患者的靜息心率，降低NT-proBNP 水平，提高LVEF，增加6min 步行試驗(yàn)距離。為對(duì)β 受體阻滯劑有禁忌、不能耐受或反應(yīng)性不佳者用藥提供了新選擇。程麗丹等[7]用常規(guī)抗心衰藥物加IVB 治療CHF，可進(jìn)一步提高療效，降低血管死亡或因心衰惡化入院發(fā)生率，降低心率、LVEF 及BNP，提示IVB 在用藥早期即可發(fā)揮抑制心臟重構(gòu)、改善預(yù)后的作用，心衰易損期早期使用IVB 有益，安全性好。其長(zhǎng)期有效性和安全性還未能完全肯定，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.4 左西孟旦

洋地黃制劑等傳統(tǒng)強(qiáng)心藥物，雖可改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)，但會(huì)增加心肌耗氧量，引發(fā)心律失常、心臟舒張功能障礙等。新一代強(qiáng)心藥左西孟旦是一種鈣離子增敏劑，通過結(jié)合肌鈣蛋白C 穩(wěn)定心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型而增強(qiáng)心肌收縮力，不影響舒張功能和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、不引起Ca2+超載、不增加心肌耗氧量；同時(shí)激活血管平滑肌的ATP 敏感K+通道開放而擴(kuò)張血管，降低心臟負(fù)荷，改善患者血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀[8]。房曉偉等[9]在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物基礎(chǔ)上加用左西孟旦治療CHF 失代償患者，能進(jìn)一步提高LVEF、降低NT-proBNP、增加尿量，改善心功能，不增加低血壓及惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，且早期間斷重復(fù)應(yīng)用療效更佳。左西孟旦可改善患者臨床癥狀和短期預(yù)后，遠(yuǎn)期療效尚待評(píng)估。

1.5 奈西利肽（重組人腦利鈉肽，rh-BNP）

奈西立肽是基因重組人腦利鈉肽（rh-BNP），通過與利鈉肽受體結(jié)合，發(fā)揮擴(kuò)張血管、排鈉利尿、抑制RAAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制心室重構(gòu)等作用，無正性肌力作用，不增加心肌耗氧量, 既可改善心衰患者臨床癥狀和心功能，又能改善遠(yuǎn)期預(yù)后，降低再住院率和病死率[10]。奈西立肽對(duì)CHF 急性失代償重癥患者有顯著療效。郭菁樺等[11]研究顯示，rh-BNP 治療CHF急性加重期較硝普鈉能更好改善LVEDD、EF、CO、血漿BNP 水平，不良反應(yīng)少?？捎糜诙喾N原因引起的心衰，但應(yīng)注意用藥后的低血壓?jiǎn)栴}。

1.6 沙庫巴曲纈沙坦

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），通過同時(shí)抑制RAAS 系統(tǒng)及抑制腦啡肽酶，發(fā)揮舒張血管、排鈉利尿及逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)作用，延緩心衰進(jìn)展[12]。PARADIGM-HF 研究[13]顯示，沙庫巴曲纈沙坦與依那普利相比，可進(jìn)一步降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)20%，降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%，耐受性和安全性更好，結(jié)果與整體人群結(jié)果基本一致；PROVE-HF 研究[14]首次證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF 患者NT-proBNP 水平，顯著改善LVEF、LVEDVI、LVESVI、LAVI 和E/e′比值等與心臟重構(gòu)相關(guān)的指標(biāo)，提示NT-proBNP 的降低與心臟重構(gòu)的改善顯著相關(guān)；EVALUATE-HF研究[15]則證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦早期即可改善患者與心臟重構(gòu)相關(guān)的指標(biāo)，提示起始使用沙庫巴曲纈沙坦獲益更大。但是否所有CHF 患者都可用沙庫巴曲纈沙坦取代ACEI/ARB，尚待進(jìn)一步研究。

1.7 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT-2 抑制劑）

新型降糖藥SGLD-2 抑制劑, 通過增加尿糖排泄而降糖。短期通過降糖改善心肌能量代謝延緩心衰發(fā)生和滲透性利尿快速緩解心衰癥狀，遠(yuǎn)期通過改善心室重構(gòu)、腎臟保護(hù)、改善動(dòng)脈硬化等使患者受益。EMPA-REGOUTCOME 試驗(yàn)[16]證實(shí)恩格列凈可降低T2DM 患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)38%、心衰住院風(fēng)險(xiǎn)35%。DECLARETIMI58 研究[17]發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能顯著降低合并心梗的T2DM 患者的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)16%。DAPA-HF 研究[18]顯示，心衰標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用達(dá)格列凈可降低HFrEF 患者主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%，其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%，心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)降低30%，伴或不伴糖尿病患者均一致獲益，不增加低血糖、低血容量和腎損傷事件。提示SGLD-2 抑制劑應(yīng)作為HFrEF 基石藥物，早用藥早獲益。

2. 中藥

隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥治療CHF 的研究報(bào)道逐漸增多。馮慶濤等[19]觀察認(rèn)為參桂益心湯有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功效，可改善微循環(huán)、增加冠脈血流、排鈉利尿、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子、增加心肌抗缺氧能力等，延緩心室重構(gòu)，改善CHF 心功能。王健等[20]觀察發(fā)現(xiàn)加味真武湯有溫陽利水之功，可強(qiáng)心利尿，降低血清促纖維化生長(zhǎng)因子水平，抑制心肌纖維化，延緩心肌重構(gòu)，提高CHF 陽氣虧虛證臨床療效。Meta 分析[21]顯示黃芪注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療CHF 可改善血流動(dòng)力學(xué)，提高臨床獲益。但中藥對(duì)住院率、病死率等影響的研究較少，其確切療效還需更多研究證實(shí)。

盡管CHF 的藥物治療已有很大進(jìn)步，但患者病死率仍呈上升趨勢(shì)，即使應(yīng)用優(yōu)化的“金三角” 治療后，1 年全因病死率仍超過20%，而CHF 患者5 年病死率仍高達(dá)50% 左右。新型藥物的應(yīng)用正在改變CHF 治療的現(xiàn)狀，尤其是ARNI 類和SGLD-2 抑制劑藥物，而中藥治療可協(xié)同提高療效。各種藥物都有其優(yōu)越性和局限性，臨床上盡量聯(lián)合用藥，針對(duì)不同個(gè)體情況，中西醫(yī)聯(lián)合，制定最優(yōu)化治療方案，標(biāo)本兼治，使患者臨床獲益最大化。