抗CV2自身免疫性腦炎合并重癥肌無力一例并文獻復習

趙鑫，劉力瑋，朱舟*，朱遂強*

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是指一類由自身免疫機制介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，合并腫瘤者稱為副腫瘤性AE，符合邊緣性腦炎的副腫瘤性AE 則稱為副腫瘤性邊緣性腦炎[1]。AE 相關性抗體主要包括以下兩類：抗細胞內(nèi)抗原抗體，包括Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 等；抗細胞表面抗原抗體，包 括NMDAR、LGI1、GABABR、AMPAR、CASPR2、DPPX、IgLON5等[1,2]。抗細胞內(nèi)抗原抗體主要介導細胞免疫反應，其與副腫瘤性AE 相關，主要的臨床癥狀包括近事記憶障礙、精神行為異常和癲癇等[3]。目前國內(nèi)外有關CV2抗體相關AE鮮有報道。本文報道一例CV2抗體相關AE合并胸腺囊腫及重癥肌無力（Myasthenia Gravis，MG）的患者，結(jié)合文獻總結(jié)其臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預后特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，31 歲，因“頭暈、行走不穩(wěn)6 d，記憶力下降3 d”第一次入院。患者于2017年7月1日無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，3 d后不能獨立行走，伴近事記憶力顯著下降、眼震，無精神行為異常、四肢抽搐、不自主運動、發(fā)熱、呼吸困難等癥狀。發(fā)病前無前驅(qū)感染及疫苗接種史。入院查體：神志清晰，言語流利，記憶力下降，頸軟，雙眼水平眼震，余顱神經(jīng)未見異常，四肢肌力V 級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射正常對稱，閉目難立征陽性，右側(cè)指鼻試驗、跟膝脛實驗欠穩(wěn)準，病理征陰性。輔助檢查：風濕全套、腦脊液常規(guī)、生化、免疫、寡克隆帶均（－）；腦脊液IgG 指數(shù)0.8（參考范圍：0～0.7）。血和腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體（NMO、MBP、MOG抗體，免疫熒光法）均（－）。血副腫瘤綜合征抗體（Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 抗體，免疫斑點法）示CV2 抗體1∶10（+++），余（－）。頭部MRI 平掃+彌散+增強示右側(cè)顳葉及右側(cè)小腦半球異常信號（圖1）。肺部CT 示前縱隔偏左側(cè)占位性病變，左上肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)（圖1）。全身PET-CT 示前縱隔占位，局部代謝增高，考慮為腫瘤性病變（胸腺瘤？畸胎瘤？）可能；左肺上葉磨玻璃灶，代謝無增高；縱隔小淋巴結(jié)增多，代謝無增高。根據(jù)臨床表現(xiàn)、體征、輔助檢查，診斷為抗CV2自身免疫性腦炎；前縱隔占位。治療及轉(zhuǎn)歸：入院后給予抗病毒、抗感染等對癥支持治療。2017年8月1日全麻下行單孔胸腔鏡左前上縱隔腫瘤切除術。病理活檢示纖維結(jié)締組織包繞的多囊性結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)為大量紅染無結(jié)構(gòu)物，囊壁未見上皮被覆，囊壁周圍可見正常的胸腺組織并伴有鈣化及肉芽組織形成，符合胸腺囊腫（圖1）。術后患者記憶力下降及行走不穩(wěn)等癥狀迅速好轉(zhuǎn)。8月15 日復查頭部MRI 平掃+增強示小腦病灶未見顯示，右側(cè)顳葉病灶較前明顯好轉(zhuǎn)。8月17號開始給予甲強龍120 mg Qd 并逐漸遞減?；颊甙Y狀明顯好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)服用甲潑尼龍片（美卓樂）40 mg Qd治療，每2周減4 mg，患者服藥10周后自行停藥。

2019年8月26日患者因“四肢無力11 d”第二次入院。患者2019年8月15日受涼后出現(xiàn)四肢無力，左側(cè)肢體較右側(cè)肢體嚴重，伴翻身無力，尚能獨立行走，癥狀逐漸進展，8月22日左右出現(xiàn)咀嚼、吞咽、抬頭無力，無發(fā)熱、抽搐、精神行為異常、不自主運動、肢體麻木等癥狀。入院查體：神志清晰，言語流利，記憶力、定向力正常，雙側(cè)眼球活動正常，雙側(cè)咀嚼力弱，鼓腮力弱，雙側(cè)咽反射存在，四肢肌力Ⅳ級，雙側(cè)腱反射正常對稱，病理征陰性。輔助檢查：腫瘤標志物糖鏈抗原125 52.0 U/mL（參考范圍：≤35.0 U/mL）。血MG相關抗體示AchR抗體5.695 nmol/L（參考范圍：＜0.5 nmol/L，放射免疫分析法）、Titin 抗體6.279（參考范圍：＜1，ELISA），MuSK、VGCC 和LRP4 抗體均（－）。血副腫瘤綜合征抗體示CV2抗體（+），余均（－）（抗體檢測均由康圣環(huán)球公司完成）。雙上瞼疲勞試驗陽性。新斯的明實驗陽性，0 min 時MG 定量評分（Quantitative Myasthenia Gravis Score，QMGS）15 分，30 min 時QMGS 4分。重復頻率電刺激示面神經(jīng)、尺神經(jīng)低頻、高頻刺激波幅均遞減10%以上（圖2）。肺部CT平掃+增強示前縱隔術后改變，左肺上葉少許炎癥，左側(cè)少量葉間積液，右肺上葉磨玻璃密度微小結(jié)節(jié)，與2017 年相仿。頭部MRI平掃+增強、肝膽脾胰門脈彩超、雙腎輸尿管膀胱彩超、子宮及附件彩超、甲狀腺彩超及乳腺彩超均未見明顯異常。根據(jù)臨床癥狀、體征、輔助檢查，診斷為MG。治療及轉(zhuǎn)歸：入院后給予強的松20 mg Qd（每3 d增加5 mg至40 mg）、他克莫司3 mg Qd、溴吡斯的明60 mg Qid，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。出院3月后隨訪患者未訴特殊不適。

圖1 抗CV2相關AE患者的影像資料及胸腺病理

圖2 尺神經(jīng)重復頻率電刺激結(jié)果

1.2 方法

通過Pubmed 數(shù)據(jù)庫進行檢索，輸入關鍵詞“paraneoplastic neurological syndrome”及“anti-CV2/CRMP5 antibody”，收集所有關于CV2抗體相關神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）的病例報道。采用描述性統(tǒng)計對所有納入病例的臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、腦脊液特征、腫瘤類型、治療及預后進行分析。

2 結(jié)果

共檢索CV2抗體相關PNS的病例報道23篇，包含92 例患者，平均年齡63 歲（32～81 歲）（表1）[4-26]。臨床癥狀包括周圍神經(jīng)病（40.2%）、舞蹈癥（37.0%）、小腦性共濟失調(diào)（33.7%）、自身免疫性腦炎（22.8%）、視神經(jīng)炎或視網(wǎng)膜病變（19.6%）和肌無力綜合征（包括Lambert-Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）和MG，10.9%），其他少見的臨床癥狀包括帕金森樣癥狀、自主神經(jīng)功能障礙、運動神經(jīng)元病和腦干腦炎等。其中1 例患者表現(xiàn)為復發(fā)性PNS，首次發(fā)作時表現(xiàn)為亞急性軸索型多發(fā)神經(jīng)病，經(jīng)放化療及激素治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但43月后患者出現(xiàn)舞蹈癥并伴隨腫瘤復發(fā)[9]。腫瘤類型包括小細胞肺癌（n=53）、胸腺瘤（n=10）、其他肺部腫瘤（n=8）、未發(fā)現(xiàn)腫瘤者（n=4），其他少見的腫瘤類型包括宮頸癌（n=2）、腎癌（n=2）、淋巴瘤（n=2）、乳腺癌（n=1）、舌鱗癌（n=1）、睪丸癌（n=1），腫瘤類型不詳及未檢查者共8例。所有患者CV2抗體均為陽性，合并其他血清抗體陽性包括Hu抗體（n=5）、VGCC抗體（n=4）、SOX1抗體（n=2）、AChR抗體（n=1）、VGKC抗體（n=1）和GABAB受體抗體（n=1）。23 例行頭部MRI 檢查的患者中，30.4%表現(xiàn)為邊緣葉如顳葉、島葉、海馬和紋狀體等的異常，21.7%表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性腦白質(zhì)病，21.7%頭部MRI正常，17.3%表現(xiàn)無特異性，8.7%表現(xiàn)為腦萎縮。

3 討論

本文報道了一例首診時以共濟失調(diào)、近事記憶障礙為主要臨床表現(xiàn)的CV2抗體相關邊緣性腦炎合并胸腺囊腫的青年女性患者。胸腺切除后患者癥狀迅速緩解，但2年后再次出現(xiàn)全身肌肉無力，診斷為MG的復發(fā)性PNS。

CV2蛋白也稱CRMP5蛋白，主要分布于白質(zhì)中的少突膠質(zhì)細胞，參與腫瘤細胞的增殖。CV2 抗體屬于副腫瘤綜合征抗體譜，與腫瘤形成密切相關，常見的腫瘤包括SCLC 和胸腺瘤，其中SCLC 最多見[11,13]。CV2抗體相關的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)多樣，包括周圍神經(jīng)病、舞蹈癥、小腦性共濟失調(diào)、自身免疫性腦炎、視神經(jīng)炎或視網(wǎng)膜病變和肌無力綜合征（包括LEMS 和MG）等[11]?？笴V2自身免疫性腦炎患者多表現(xiàn)為邊緣葉如顳葉、島葉、海馬、紋狀體等異常信號。

盡管已有文獻報道CV2 抗體相關PNS 可表現(xiàn)為邊緣性腦炎和肌無力綜合征，但相繼出現(xiàn)上述兩種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的報道十分罕見。Ducray 等[9]報道8 例復發(fā)性PNS 患者，所有患者第2 次PNS 癥狀與首次PNS癥狀均不同，7 例患者PNS 復發(fā)時未再出現(xiàn)首次PNS癥狀，4例患者合并腫瘤復發(fā)，1例患者合并新發(fā)腫瘤，3例患者未見腫瘤復發(fā)及其他新生物；其中1例CV2抗體陽性合并SCLC患者首診時表現(xiàn)為亞急性感覺運動性軸索型周圍神經(jīng)病，43月后患者PNS復發(fā)表現(xiàn)為舞蹈癥。Monstad 等[25]報道1 例以全身型MG 為首發(fā)表現(xiàn)、合并CV2抗體和AChR抗體陽性的胸腺瘤患者，14月后患者出現(xiàn)邊緣性腦炎的臨床癥狀，但不伴腫瘤復發(fā)，經(jīng)激素、丙種球蛋白等治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。本文患者首診時表現(xiàn)為邊緣性腦炎、共濟失調(diào)，胸腺囊腫切除后癥狀快速好轉(zhuǎn)，但2年后患者再次出現(xiàn)MG的臨床表現(xiàn)，腫瘤篩查未見胸腺占位復發(fā)或其他新生物，經(jīng)激素、免疫抑制劑等治療后肌肉無力癥狀明顯好轉(zhuǎn)，與Ducray、Monstad 等報道的復發(fā)性PNS 臨床特征及預后類似。PNS 的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常早于原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)，甚至可長達數(shù)年，本文患者未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，需進行長期密切隨訪。經(jīng)典的PNS 分類中未包含MG，但國內(nèi)外均有報道以MG 為主要表現(xiàn)的PNS 病例。Honnorat 等[11]報道的37 例CV2 抗體相關PNS 患者中，5 例表現(xiàn)為肌無力綜合征（包括MG）。劉洪生等[27]報道的6例胸腺瘤合并副腫瘤綜合征患者中，1例表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病合并MG，該患者血清CV2抗體及AchR抗體均陽性，與本文患者類似。此外，CV2抗體合并不同腫瘤時臨床表現(xiàn)不同，合并胸腺瘤時主要的臨床癥狀依次包括肌無力綜合征、邊緣性腦炎、小腦性共濟失調(diào)和舞蹈癥；合并SCLC 時主要的臨床表現(xiàn)依次包括周圍神經(jīng)病、小腦性共濟失調(diào)、眼震、視網(wǎng)膜病變和舞蹈癥等，肌無力綜合征和邊緣性腦炎相對少見[11]。本文患者合并胸腺囊腫，主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎、小腦性共濟失調(diào)和MG，與文獻報道相符。

表1 CV2/CRMP5抗體相關神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的臨床特征總結(jié)

表1 CV2/CRMP5抗體相關神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的臨床特征總結(jié)（續(xù)）

除CV2 抗體外，本文患者同時檢出AchR 抗體和Titin抗體。AchR抗體是診斷MG的特異性抗體，在單純眼肌型患者中檢出率約為50%～60%，在全身型MG患者中檢出率較高，約為85%～90%[28,29]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)Titin 抗體陽性患者中出現(xiàn)全身受累、呼吸困難和胸腺瘤的比例高，且Titin抗體水平與病情嚴重程度、預后呈正相關，可以作為篩查胸腺瘤的標志物[30,31]。本文患者為伴胸腺囊腫的早發(fā)型、全身型MG，符合文獻報道的AchR抗體和Titin抗體陽性MG的臨床特征。

CV2 抗體陽性的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)多樣，伴胸腺占位時主要表現(xiàn)為肌無力、邊緣性腦炎和小腦性共濟失調(diào)。復發(fā)性PNS 十分罕見，當排除腫瘤復發(fā)時給予免疫治療，預后相對較好。

利益沖突無經(jīng)濟利益或其他關系造成的利益沖突。