卡馬西平致重型藥疹并HLA-B*1502基因陰性1例報(bào)道

康健捷，劉俊花，羅曉媛，陳胡林，鄧兵梅，楊紅軍

1 病例資料

患者，男，58歲，因“雙下肢麻木無(wú)力伴二便障礙”入院，磁共振示頸胸段脊髓內(nèi)異常信號(hào)，血清APQ4 抗體陽(yáng)性，抗髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗體及抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）抗體陰性，診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。ˋPQ4 抗體陽(yáng)性）。給予甲潑尼龍沖擊治療后，患者雙下肢麻木乏力癥狀有所好轉(zhuǎn)，甲潑尼龍片持續(xù)減量至8mg/d維持治療，同時(shí)服用碳酸鈣D3 片1 片/d、蘭索拉唑片15 mg/d（患者曾服用多年）?；颊唠p下肢發(fā)作性痙攣性疼痛，每天發(fā)作約40～50 次，每次持續(xù)2～10 min。在該患者HLA-B*1502基因檢測(cè)結(jié)果為陰性后，給予卡馬西平（國(guó)產(chǎn)）0.1g3 次/日治療，服藥第2 天起患者雙下肢痙攣性疼痛完全緩解。第29天患者出現(xiàn)面部潮紅、眼睛發(fā)紅，第30天上肢和軀干出現(xiàn)少量紅色斑疹，第31 天全身出現(xiàn)廣泛性紅色斑疹，并發(fā)熱至38.5℃，第32 天患者到皮膚科就診，考慮為卡馬西平所致藥物性皮炎，急查血常規(guī)、肝腎功能，結(jié)果顯示患者嗜酸性粒細(xì)胞增多，白細(xì)胞8.66×109/L[正常（4～10）×109/L]、嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilia，EO）1.108×109/L[正常（0.02～0.5）×109/L]、EO%12.8%（正常0.5%～5%），肝、腎功能正常。立即停用卡馬西平，并給予氯雷他定（10 mg po）、地塞米松10 mg（ivgtt qd×8 d）和維生素C 2g（ivgtt qd×8 d）抗過(guò)敏及補(bǔ)液治療。第40 天患者面部、鼻腔和陰囊皮膚和粘膜出現(xiàn)大量鱗屑，第42 天患者雙手皮膚大量脫屑，呈鱗片狀，第50天患者皮膚和粘膜基本停止脫屑（圖1），患者自述皮疹發(fā)病全程無(wú)皮膚瘙癢和疼痛。

圖1 患者皮疹

2 討論

本例患者確診為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。ˋPQ4 抗體陽(yáng)性），脊髓損害導(dǎo)致雙下肢痙攣性疼痛發(fā)作頻繁，給予卡馬西平第2天起患者雙下肢痙攣性疼痛完全緩解，繼續(xù)服用卡馬西平0.1 g 3次/日治療，第29 天開始陸續(xù)出現(xiàn)皮膚、粘膜皮疹和脫屑，伴有發(fā)熱，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值和比例顯著升高。停用卡馬西平并促進(jìn)藥物排泄，給予抗過(guò)敏治療后，皮疹逐漸消退。經(jīng)皮膚科會(huì)診診斷為藥物性皮炎（重癥型），患者自訴既往無(wú)藥物過(guò)敏病史，長(zhǎng)期服用蘭索拉唑片、碳酸鈣D3片，服用卡馬西平29 d 后出現(xiàn)皮疹，出現(xiàn)皮疹前2月內(nèi)無(wú)新加其他藥物，根據(jù)用藥史及藥物致敏潛伏期，可排除蘭索拉唑片、碳酸鈣D3 片引起藥疹，考慮為卡馬西平所致重型藥疹。臨床上將病情嚴(yán)重、死亡率較高的 Stevens-Johnson 綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）、剝脫性皮炎、藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug hypersensitivity syndrome，DHS）稱為重型藥疹，且該重型藥疹誘發(fā)藥物主要為抗癲癇藥及抗代謝藥，如卡馬西平及別嘌呤醇等較常見。研究顯示過(guò)敏性皮炎與個(gè)體對(duì)卡馬西平的代謝異常有關(guān)[1-4]。卡馬西平進(jìn)入體內(nèi)后主要通過(guò)肝臟CYP3A4 酶代謝，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物10,11-環(huán)氧化卡馬西平，如果某些個(gè)體內(nèi)CYP3A4 酶活性增強(qiáng)，將使10,11-環(huán)氧化卡馬西平產(chǎn)生過(guò)多造成其濃度過(guò)高，從而與體內(nèi)的大分子物質(zhì)結(jié)合成為免疫原，重型藥疹是通過(guò)藥物或其他抗原引起人類組織相容性復(fù)合物限制性表達(dá)，從而激發(fā)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞引起的特定變應(yīng)性反應(yīng)。研究顯示，卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN 型的重型藥疹與用藥劑量無(wú)明顯相關(guān)性[5,6]，這點(diǎn)同其他變態(tài)反應(yīng)與藥物劑量無(wú)關(guān)一樣。該患者服用卡馬西平的劑量為每日0.3 g，屬于中等劑量。SJS和TEN在臨床上被認(rèn)為是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式，SJS 表現(xiàn)為嚴(yán)重滲出性多形性紅斑，累及黏膜，進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)水皰、皮膚黏膜潰瘍及表皮剝脫、TEN 等。表皮剝脫少于體表面積10%為SJS，大于30% 為TEN，介于10%～30%者為SJS 與TEN共存，除皮膚黏膜的變化外，SJS/TEN也常伴發(fā)熱、結(jié)膜出血以及心腎等多臟器全身性損害，疾病進(jìn)展較快，若未得到及時(shí)處理，嚴(yán)重者可致死。SJS 除了會(huì)轉(zhuǎn)化為TEN外，還可轉(zhuǎn)化為剝脫性皮炎及DHS。

散在的病例報(bào)道薈萃分析顯示，卡馬西平所致的皮膚過(guò)敏反應(yīng)是一種特異性反應(yīng)，屬于遲發(fā)性全身性過(guò)敏反應(yīng)，90%以上的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)發(fā)生在服藥后的前2月，潛伏期2～60 d，中位數(shù)為13 d，服用卡馬西平的前2月重型藥疹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在1/1 000～10/1 000[5]，該患者在服用卡馬西平第29 天開始陸續(xù)出現(xiàn)皮膚、粘膜皮疹，與既往報(bào)道一致。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示卡馬西平所致的皮膚過(guò)敏反應(yīng)存在明顯的種族差異，在主要是高加索人群的國(guó)家中每10 000 名新用藥者估計(jì)發(fā)生1～6 例，但在中國(guó)、泰國(guó)、東南亞地區(qū)等亞裔系其他國(guó)家，卡馬西平嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率高10 倍。SJS 發(fā)病率約為每百萬(wàn)人1.2～7 例，男性多于女性。另外奧卡西平是卡馬西平的衍生物，二者存在交叉過(guò)敏，且卡馬西平的不良反應(yīng)發(fā)生率較奧卡西平高。針對(duì)服用奧卡西平出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的13例病例分析結(jié)果顯示：奧卡西平所致重癥藥疹發(fā)生時(shí)間最快出現(xiàn)在用藥1 d 后，最遲為連續(xù)用藥40 d后，大多數(shù)分布在14 d 內(nèi)[7]。2018 年2 月臨床藥物基因組實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）指南發(fā)布關(guān)于人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因變異與卡馬西平及奧卡西平致特定的皮膚不良反應(yīng)相關(guān)。HLA-B*1502 陽(yáng)性與卡馬西平致SJS/TEN 型的重型藥疹百分百相關(guān)，在東南亞及中國(guó)等國(guó)家和地區(qū)超過(guò)90%的CBZ 誘發(fā)SJS/TEN 患者均為HLA-B*1502 陽(yáng)性，但仍有近10%為HLA-B*1502 陰性，其主要變異基因位點(diǎn)有HLA-B*1511、B*1521、B*1558、B*1508、B*4001及B*4601。Song等[8]報(bào)道卡馬西平的另一個(gè)可能相關(guān)基因位點(diǎn)為HLA-A*3101。文獻(xiàn)報(bào)道13例服用奧卡西平發(fā)生SJS 的患者中，共8例進(jìn)行基因型測(cè)定，其中HLA-B*1502 陽(yáng)性6 例，HLA-B*1518/ HLA-B*4001陽(yáng)性2 例[7]。該患者在服用卡馬西平前已進(jìn)行HLA-B*1502 基因檢測(cè)，結(jié)果顯示陰性，在服用卡馬西平29 d出現(xiàn)遲發(fā)性重型藥疹，筆者推測(cè)該患者可能存在HLA-B*1502 以外的易感基因陽(yáng)性。

在神經(jīng)專科疾病中，卡馬西平是治療癲癇、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變引起的疼痛、脊髓損害所致肢體痙攣性疼痛、神經(jīng)性肌強(qiáng)直等疾病的主要用藥[9,10]，應(yīng)用廣泛，療效確切，而重型藥疹是卡馬西平罕見、嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，其潛伏期短、進(jìn)展迅速、病情重。所以，神經(jīng)專科和康復(fù)?？漆t(yī)務(wù)工作者對(duì)卡馬西平所致的皮膚過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)高度重視。用藥前應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，詳細(xì)詢問(wèn)藥物過(guò)敏史。因?yàn)樵谥袊?guó)卡馬西平嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率較其他國(guó)家相對(duì)偏高，而HLA-B*1502 基因檢測(cè)陽(yáng)性與卡馬西平致SJS/TEN 型的重型藥疹百分百相關(guān)，超過(guò)90%的CBZ 誘發(fā)SJS/TEN 患者均為HLA-B*1502 陽(yáng)性，所以推薦在處方卡馬西平/奧卡西平之前，應(yīng)常規(guī)對(duì)患者進(jìn)行HLA-B*1502基因型檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性者應(yīng)當(dāng)避免使用卡馬西平/奧卡西平，而對(duì)于HLA-B*1502基因型檢測(cè)陰性的患者，在服用卡馬西平/奧卡西平時(shí)仍然不能忽視皮膚過(guò)敏的不良反應(yīng)。應(yīng)做好用藥前宣教，詳細(xì)向患者告知規(guī)范用藥的重要性、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及如何自行觀察，以引起患者的高度重視。在臨床使用過(guò)程中應(yīng)定期復(fù)診、檢查皮膚粘膜情況并注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能和腎功能等?？R西平誘發(fā)的重型藥疹，其預(yù)后與藥物的類型及劑量無(wú)關(guān)，而受藥物使用時(shí)間的影響較大，一旦發(fā)生，治療的關(guān)鍵在于早診斷并及時(shí)停藥，同時(shí)進(jìn)行綜合治療。研究顯示，早期足量使用皮質(zhì)激素能盡快控制病情發(fā)展，縮短炎癥期，從而提高治愈率、縮短療程，同時(shí)予葡萄糖酸鈣、抗組胺藥、維生素C等改善癥狀，保護(hù)內(nèi)臟功能（護(hù)肝藥等），保證液體量及熱量供給，廣譜抗生素的應(yīng)用預(yù)防和治療感染及敗血癥，爐甘石洗劑外用緩解癥狀，加強(qiáng)皮膚和黏膜護(hù)理，避免繼發(fā)感染，避免接觸其他過(guò)敏原[11]。

目前，臨床上可通過(guò)檢測(cè)HLA-B*1502 基因指導(dǎo)芳香族類抗癲癇藥物卡馬西平的使用，但在使用藥物前對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)尚未引起臨床醫(yī)師的足夠重視，若HLA-B*1502 基因陰性提示不容易藥物過(guò)敏的患者更不會(huì)得到醫(yī)師的密切關(guān)注，但仍有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，甚至危及生命。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)基因檢測(cè)必要性的認(rèn)識(shí)和對(duì)重型皮疹的警惕。需要密切觀察皮膚、粘膜情況并注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等。