急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療預(yù)后影響因素的研究進展

柳雅潔，李自如，袁軍

血管內(nèi)治療是顱內(nèi)外大血管閉塞所引起的急性缺血性腦卒中的最佳治療方案，其良好的改善預(yù)后作用得益于目前血管內(nèi)治療技術(shù)擁有較高的血管再通率。然而，有相當(dāng)比例的患者雖然血管成功再通，但卻沒有獲得理想的神經(jīng)功能改善和臨床預(yù)后，這是由于患者的臨床預(yù)后常受多種因素影響，本文就可能的影響臨床預(yù)后的因素進行綜述。

1 時間

研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的急性缺血性腦卒中每分鐘會有190萬個神經(jīng)元、140億個突觸和7.5英里的有髓神經(jīng)纖維被破壞，與正常的神經(jīng)元衰老速率相比，未經(jīng)過治療的腦卒中每小時老化3.6年[1]。

對急性腦梗死患者的治療強調(diào)時間就是大腦。早期恢復(fù)缺血腦組織的血流灌注，才能減輕腦組織損害，改善預(yù)后。MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT-PRIME 等大型臨床研究的分析表明，接受血管內(nèi)治療的患者良好預(yù)后（3月改良Rankin量表評分≤2分）的比率隨發(fā)病-動脈穿刺時間（onset-to-puncture time，OPT）的延長而下降[2]。

此外，發(fā)病-再灌注時間（onset-to-reperfusion time，ORT）與預(yù)后存在明顯相關(guān)性。Penumbra Pivotal Stroke Trial[3]共計納入85 例病例，約81.2%的患者血管成功再通（TIMI評分≥2分），ORT平均為365.5 min，依據(jù)ORT 進行分組，＜300 min 組有47.6%的患者獲得良好預(yù)后，≥300 min 組有27.6%的患者獲得良好預(yù)后。良好的臨床預(yù)后與ORT 高度相關(guān)，ORT 每增加15 min，良好臨床預(yù)后率下降10%[4,5]。

如何避免血管內(nèi)治療的時間延誤是急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療進一步發(fā)展亟待解決的問題。近年來，國外一些學(xué)者將血管內(nèi)治療的工作流程稱為TEAMWORK，總結(jié)了院前急救到醫(yī)院多學(xué)科合作的內(nèi)容，強調(diào)多學(xué)科團隊的合作，以創(chuàng)建清晰有效的工作流程[6]。

2 側(cè)支循環(huán)

在血管內(nèi)治療前評估側(cè)支循環(huán)有助于預(yù)測治療的獲益及風(fēng)險。目前DSA 是評估側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)，常用的側(cè)支循環(huán)評估方法是美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）側(cè)支循環(huán)評估系統(tǒng)ACG分級，該分級基于DSA檢查：0級為缺血區(qū)域無側(cè)支循環(huán)血流；1級為缺血的周邊區(qū)域存在緩慢的側(cè)支血流，伴持續(xù)灌注缺陷；2級為缺血的周邊區(qū)域存在快速側(cè)支血流，伴持續(xù)灌注缺陷，僅有部分到缺血區(qū)域；3 級為靜脈晚期，可見緩慢但完全的血流到缺血區(qū)域；4 級為血流快速而完全地灌注到整個缺血區(qū)域，0～1 級表示側(cè)支循環(huán)較差，2級表示側(cè)支循環(huán)中等，3～4級表示側(cè)支循環(huán)較好[7]。具有更好側(cè)支循環(huán)的患者經(jīng)血管內(nèi)再通治療后具有更高的血管再通率。Bang等[8]納入222例血管內(nèi)治療后的急性腦梗死患者，應(yīng)用DSA側(cè)支循環(huán)評估系統(tǒng)進行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者血管完全再通率在側(cè)支循環(huán)不佳組（ACG 分級0～1 級）、良好組（ACG分級2～3級）、極好組（ACG分級4級）中分別占比14.1%、25.2%、41.5%（P＜0.001），由此可見，DSA評估的側(cè)支循環(huán)等級越高，血管再通治療后的再通率越高。Marks 等[9]收集了經(jīng)血管內(nèi)治療的急性腦梗死患者60 例，依據(jù)DSA 側(cè)支循環(huán)評估系統(tǒng)進行分組，分為側(cè)支循環(huán)不良組（ACG分級0～2級）和側(cè)支循環(huán)良好組（ACG分級3～4級），研究側(cè)支循環(huán)情況與血管再通的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)良好組的患者血管再通率為65%，側(cè)支循環(huán)不良組的患者血管再通率為29%。

研究發(fā)現(xiàn)，良好的側(cè)支循環(huán)是缺血性腦卒中血管內(nèi)治療后快速神經(jīng)功能改善（rapid neurological improvement，RNI）的獨立預(yù)測因素?？焖偕窠?jīng)功能改善定義為在血管內(nèi)治療24 h 內(nèi)NIHSS 評分至少改善50%以上[10]。Christoforidis 等[12]在一項回顧性研究中分析能夠促進RNI 的因素，該研究納入112 例進行動脈溶栓的急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)再灌注超過閉塞血管下游供血區(qū)的一半以及較好的軟腦膜側(cè)支循環(huán)是RNI的獨立預(yù)測因素。

側(cè)支循環(huán)的開放狀態(tài)可影響急性腦梗死患者腦組織缺血半暗帶的大小[11]。擁有較好側(cè)支循環(huán)的患者腦梗死核心區(qū)通常較小，且梗死核心區(qū)擴張速度較慢，故具有較長治療時間窗。

3 血栓負荷

血栓負荷評分的降低與不良臨床預(yù)后密切相關(guān)。目前前循環(huán)的血栓負荷常應(yīng)用血栓負荷評分（clot burden score，CBS）進行評估：床突下段頸內(nèi)動脈計1分，床突上段頸內(nèi)動脈計2分，大腦中動脈M1段近端計2分，大腦中動脈M1段遠端計2分，大腦中動脈M2上干計1分，大腦中動脈M2下干計1分，大腦前動脈A1段計1分。CBS滿分為10分，表示沒有血管閉塞，分值越低，表明血栓負荷越大[12]。2008年加拿大學(xué)者Volker Puetz首次研究CBS評分與最終梗死ASPECT評分、出血轉(zhuǎn)化及臨床預(yù)后的關(guān)系[12]，該研究顯示，CBS＜5分組良好預(yù)后率16%，CBS 6～7分組良好預(yù)后率41%，CBS 8～9分組良好預(yù)后率44%，CBS 10分組良好預(yù)后率59%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究發(fā)現(xiàn)較低的CBS評分與高死亡率、低ASPECT評分和高腦實質(zhì)出血率明顯相關(guān)。

MR CLEAN 研究同樣得出相似的結(jié)論，該研究對499 例患者進行CBS 評分，主要指標(biāo)是90 d 的mRS 評分，次要指標(biāo)為24 h 的血管再通情況和最終梗死體積（24 h 或5～7 d），研究表明較低的CBS 評分與較低的APSPECT 評分及更高的NIHSS 評分相關(guān)；較高的CBS 評分的患者血管內(nèi)治療后血運重建率較高，腦梗死體積較??；較高的CBS 評分與90 d 的良好預(yù)后明顯相關(guān)，這證實CBS 評分對血管內(nèi)治療治療預(yù)后的預(yù)測價值[13]。

Yoo等[14]應(yīng)用＜2.5 mm薄層CT平掃對血栓長度進行測定，并篩選出血栓長度＞8 mm 的患者，中位血栓長度為14 mm，共計入組108例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓長度越長患者的90 d后預(yù)后越差，血栓長度每增加5 mm，患者的90 d mRS 評分增加33%，具有較長血栓的患者死亡率較高，治療后不良事件增多。血栓長度越長，血栓負荷就越重，患者的預(yù)后也相應(yīng)較差。

較高的血栓負荷導(dǎo)致臨床預(yù)后不佳的原因目前尚不明確，一般認為血栓負荷較大的患者臨床預(yù)后不佳可能是由于較長的血栓會堵塞更多側(cè)支循環(huán)，并且較高的血栓負荷更難再通?？傊姸嗟奈墨I和研究得出結(jié)論：血栓負荷與臨床預(yù)后存在明顯的相關(guān)性。

4 靜脈溶栓

近期Gamba等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，與接受直接機械取栓的患者相比，接受橋接治療的患者在3月時功能獨立率更高（mRS 0～1分48.5%v.s.18.6%，P＜0.001；mRS 0～2分67.1%v.s.37.3%，P＜0.001），血管成功再通率也較高（84.3%v.s.65.3%，P=0.009），兩者的死亡率和顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

雖然多項有關(guān)單獨血管內(nèi)治療與橋接治療療效比較的小樣本研究結(jié)論各異，但一項納入多項隨機對照研究的薈萃分析結(jié)果表明，與機械取栓患者相比，機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓的患者具有更好的功能恢復(fù)、更高的血管成功再通率、更低的取栓次數(shù)、更低的死亡率[16]。這一結(jié)果支持目前國內(nèi)的血管內(nèi)介入診療指南，即如患者同時滿足靜脈溶栓和機械取栓的要求，推薦進行靜脈溶栓-機械取栓橋接治療（I級推薦，A級證據(jù)）[17]。

有學(xué)者指出，靜脈溶栓可對機械取栓無法達到的遠端血管或側(cè)支循環(huán)起作用，而遠端血管或側(cè)支循環(huán)是否暢通對患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后尤為重要[18]。目前和既往的薈萃分析均報道，橋接治療在較少器械通過次數(shù)的情況下，血管成功再通率較高，這是由于溶栓藥物誘導(dǎo)的纖維蛋白降解使血栓更易從血管壁上剝離和下游微血管血栓的減少有關(guān)[19-21]。橋接治療時靜脈溶栓可在取栓前對血栓發(fā)揮“軟化”作用，使之后的動脈取栓更易成功再通[22]。此外，橋接治療對于有溶栓指征的患者在溶栓開始的同時啟動血管內(nèi)治療，因此橋接治療既不會延誤靜脈溶栓時間，也不會延遲血管內(nèi)治療的開始時間[23]。

目前大多數(shù)關(guān)于靜脈溶栓對血管內(nèi)治療患者預(yù)后影響的研究基于前循環(huán)單一血管阻塞，對于后循環(huán)及前循環(huán)串聯(lián)病變的相關(guān)研究較少，需進一步探索。

5 基線梗死區(qū)域

核心梗死區(qū)體積越大預(yù)示著患者經(jīng)血管內(nèi)治療術(shù)后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險越大，臨床預(yù)后越差[24,25]。SWIFT-PRIME 研究采用多模式MRI排除梗死核心區(qū)＞50 mL的患者，EXTEND-IA研究應(yīng)用CTP，以＜正常腦血流量30%為界限值判定梗死核心，排除梗死核心區(qū)＞70 mL 的患者[26]，這兩項試驗研究得出陽性結(jié)果的重要原因之一是均排除了具有較大梗死核心區(qū)的病例。

臨床上可采用Alberta 卒中早期CT 評分（Alberta Stroke Programme Early CT Score，ASPECTS）評估腦缺血梗死灶[27]。MR CLEAN試驗研究亞組分析顯示，ASPECTS評分＜4分的患者經(jīng)血管內(nèi)治療效果明顯較差[28]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，ASPECTS評分較高的AIS 患者術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)較好，顱內(nèi)出血的風(fēng)險較低，而ASPECTS評分較低的患者療效欠佳[29]。

6 基線NIHSS評分

HERMES研究發(fā)現(xiàn)，基線NIHSS評分是臨床預(yù)后的一項重要預(yù)測因素，較高的基線NIHSS 評分預(yù)示較差的臨床預(yù)后[30]。DEFUSE3研究[31]顯示，血管內(nèi)治療與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療最終功能獨立的比率為：NIHSS評分＜13分組69%∶46%；NIHSS評分13～18分組48%∶12%；NIHSS評分＞18分組，血管內(nèi)治療21%，藥物組無功能獨立的病例，由此可見基線NIHSS評分與預(yù)后呈明顯負相關(guān)。

7 高血糖

在經(jīng)血管內(nèi)治療的急性缺血性腦梗死患者中，非高血糖患者與高血糖患者的血管再通率無明顯差異，而神經(jīng)功能惡化和病死率卻有顯著差異[32]。已有國內(nèi)外研究證實，在接受動脈溶栓治療的急性缺血性腦梗死患者中，高血糖患者神經(jīng)功能損害較為嚴重，病死率較高[33,34]。近年來一些研究證實，高血糖是導(dǎo)致行機械取栓的急性缺血性腦梗死患者不良預(yù)后的獨立危險因素[35,36]。一項前循環(huán)機械取栓預(yù)后分析的研究發(fā)現(xiàn)，相較于糖尿病患者，高血糖對預(yù)后的不良影響在非糖尿病患者中更顯著，該研究納入血糖＞8.6 mmol/L 的患者160 例，并將入組患者分為糖尿病組和非糖尿病組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非糖尿病組患者出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險大約是糖尿病組的4.2倍[37]。

既往無糖尿病病史的患者出現(xiàn)急性血糖升高常提示應(yīng)激性高血糖，有研究顯示，與長期慢性高血糖相比，急性血糖升高對患者預(yù)后的有害影響更顯著[38]。這是由于應(yīng)激性高血糖的發(fā)生常與疾病的嚴重程度相關(guān)，也是導(dǎo)致不良預(yù)后風(fēng)險增高的原因[39]。此外，應(yīng)激性高血糖還反映體內(nèi)存在較重的炎癥反應(yīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，內(nèi)環(huán)境紊亂可能是導(dǎo)致患者臨床預(yù)后不良的原因[40]。

血管再通及腦組織恢復(fù)灌流并不能改善腦梗死急性期應(yīng)激性血糖升高，高血糖使細胞外液呈高滲狀態(tài)，影響缺血半暗帶腦細胞的線粒體功能，導(dǎo)致腦細胞內(nèi)酸中毒和細胞脫水，最終細胞功能障礙或死亡，導(dǎo)致病情加重及神經(jīng)功能惡化[41,42]。此外，高血糖會增加活性氧的生成，改變血-腦屏障通透性，加重腦水腫。

8 血壓與血壓波動

血壓極低或極高與急性缺血性腦卒中后不良預(yù)后有關(guān)。血壓過低，特別是在血運重建前，可能會導(dǎo)致缺血區(qū)腦組織低灌注。血壓過高可引起再灌注損傷，繼發(fā)性腦組織水腫和出血。

Whalin等[43]發(fā)現(xiàn)，在接受機械取栓治療的患者中，即使藥物鎮(zhèn)靜期間血壓的輕微下降也會影響臨床預(yù)后：平均動脈血壓較基線降低超過10%，以及術(shù)前平均動脈壓＜85 mmHg，均與不良預(yù)后相關(guān)。

一項機械取栓術(shù)后血壓對預(yù)后影響的研究表明，術(shù)后24 h內(nèi)較高的收縮壓是術(shù)后3月死亡率增加及神經(jīng)功能恢復(fù)不良的獨立危險因素[44]。目前認為，急性缺血性卒中血管內(nèi)治療后較高的收縮壓與顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化高度相關(guān)[45]。出血轉(zhuǎn)化是血管內(nèi)治療術(shù)后并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者不良預(yù)后的原因之一[46]。為防止術(shù)后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，國內(nèi)外指南均推薦，術(shù)前至術(shù)后24 h血壓控制在180/105 mmHg以下[17,47]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，較大血壓波動可致血管內(nèi)治療術(shù)后患者的不良預(yù)后及顱內(nèi)出血風(fēng)險增加。有國內(nèi)學(xué)者指出，血管內(nèi)治療治療后血壓波動幅度對急性缺血性腦卒中患者臨床預(yù)后有顯著影響[48]。Kim 等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h 內(nèi)較大的血壓波動與血運成功重建后患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）的風(fēng)險增加顯著相關(guān)，且與血壓水平相比，較大的血壓波動與sICH的相關(guān)性更高。這表明維持穩(wěn)定的血壓可能是預(yù)防sICH的一個重要因素。

9 圍術(shù)期體溫升高

發(fā)熱可導(dǎo)致腦組織谷氨酸釋放增加，自由基生成，血腦屏障破壞和促進腦組織水腫，增加腦組織對氧的需求量[50,51]。大量臨床數(shù)據(jù)表明，在缺血性腦卒中的實驗室模型中，高熱惡化了缺血性腦卒中的預(yù)后，而亞低溫則具有腦保護作用。在腦卒中急性早期體溫升高和中樞熱（甚至比感染性發(fā)熱更嚴重）是預(yù)后不良的預(yù)測因素[51,52]。約有20%的患者會在急性腦卒中6 h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱（＞37.5 ℃），而在機械取栓圍術(shù)期任何發(fā)熱都與神經(jīng)功能惡化和影像學(xué)上的梗死擴大有關(guān)[52,53]。

目前尚需進一步研究驗證急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療預(yù)后的相關(guān)影響因素，以便更好地篩選血管內(nèi)治療患者，從而提高血管內(nèi)治療術(shù)后患者的良好預(yù)后率；對于預(yù)后不良的高危患者行血管內(nèi)治療時應(yīng)綜合評估、慎重考慮，以規(guī)避術(shù)后不良并發(fā)癥的出現(xiàn)及預(yù)后不良的風(fēng)險。此外，血管內(nèi)治療預(yù)后的相關(guān)影響因素的研究對于解釋患者臨床預(yù)后的變異性有重要意義。