劉偉勝治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘分析

黃杰， 陳月， 鄧宏 （指導(dǎo)：劉偉勝）

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2. 廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120）

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）包括肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。在世界范圍內(nèi)，目前肝癌的致死率僅次于肺癌，排在惡性腫瘤的第2 位[1]。我國是肝癌高發(fā)國家，發(fā)病率和死亡率均高于世界平均水平，我國肝癌患者占全球半數(shù)，其中因肝細(xì)胞癌死亡的患者占全球的51%[2]。肝癌起病隱匿，臨床癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，多已錯過早期手術(shù)治療機(jī)會，治療較棘手。目前治療肝癌多采用介入、靶向、免疫治療等方法，但并未能顯著改善肝癌患者的臨床預(yù)后和生存質(zhì)量。中醫(yī)藥在我國已較全面地參與肝癌的治療，在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、提高生存質(zhì)量、延長患者生存期等方面療效明顯。

劉偉勝教授是國家人事部、衛(wèi)生部、中醫(yī)藥管理局任命的第二、三、四批全國老中醫(yī)藥專家，廣東省名中醫(yī)，從事腫瘤治療工作50 余年，對于肝癌的中醫(yī)辨證論治療有其獨(dú)到的見解。本研究基于古今醫(yī)案云平臺（V2.1），對所收集、整理的劉偉勝教授治療肝癌的醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以探討劉偉勝教授治療肝癌的用藥規(guī)律，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1. 1病案資料來源收集并整理2015 年11 月至2019 年10 月劉偉勝教授于廣東省中醫(yī)院門診診治的肝癌患者的醫(yī)案。

1. 2病案納入與排除標(biāo)準(zhǔn)病案納入標(biāo)準(zhǔn)：①病案患者符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[3]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80 歲；③患者能接受連續(xù)性治療，采用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療時間≥3 個月，診治次數(shù)＞2 次。病案排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料不完整，癥狀、處方用藥等內(nèi)容有缺失者；②參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治療無效或加重的病例；③合并心、肺、腎等其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病或精神障礙疾病者。

1. 3數(shù)據(jù)規(guī)范化預(yù)處理提取納入處方的藥物，并根據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]對藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，將意義相同、表述不同的藥名進(jìn)行統(tǒng)一。如將 “杭白芍” 規(guī)范化為 “白芍”，將 “仙靈脾” 規(guī)范化為 “淫羊藿”。

1. 4建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫將標(biāo)準(zhǔn)化處理后的處方錄入古今醫(yī)案云平臺（V2.1），建立 “劉偉勝治療肝癌處方” 數(shù)據(jù)庫，并由雙人審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1. 5數(shù)據(jù)挖掘與分析本研究基于古今醫(yī)案云平臺中的 “數(shù)據(jù)挖掘分析用藥” 模塊，采用 “中藥統(tǒng)計”“中藥配伍”“中藥屬性” 等模塊分析用藥頻次、使用頻率（頻次/處方數(shù)× 100%）、中藥性味歸經(jīng)、中藥關(guān)聯(lián)度、組方規(guī)律等。在 “中藥配伍” 的 “關(guān)聯(lián)分析” 模塊中設(shè)置支持度≥0.92、置信度≥0.85，得到相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果。應(yīng)用平臺中 “多維分析” 模塊中 “復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析” 功能，在 “設(shè)置” 中調(diào)節(jié) “邊權(quán)重” 為45 000，得到核心組合。

2 結(jié)果

2. 1用藥頻次分析共納入處方207 首，涉及中藥148 味，使用頻次≥58 的藥物共20 味，用藥頻次居前10 位的藥物分別為柴胡、白芍、女貞子、預(yù)知子、全蝎、茯苓、白花蛇舌草、莪術(shù)、黨參、甘草，見表1。

表1 劉偉勝治療原發(fā)性肝癌處方中用藥頻次≥58次的中藥分布Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency being or over 58 in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

2. 2四氣五味和歸經(jīng)分析所用藥物的四氣涉及寒、大寒、微寒、熱、大熱、溫、微溫、平及涼9 個類別。分析結(jié)果提示平、寒、溫的藥性頻次最高，見圖1。所用藥物的五味涉及酸、微酸、苦、微苦、甘、微甘、辛、微辛、咸、淡及澀11 個類別，分析結(jié)果提示藥味主要為苦、甘、辛，見圖2。所用藥物歸經(jīng)根據(jù)十二臟腑經(jīng)絡(luò)進(jìn)行分類，其中頻次最高的為肝、脾、肺、腎經(jīng)，見圖3。

2. 3藥物關(guān)聯(lián)度分析

2. 3. 1 藥對分析 對207 首處方進(jìn)行藥對分析，頻次居前3 位的藥對為 “柴胡-白芍”“柴胡-預(yù)知子”“ 白芍-預(yù)知子”。組合頻次居前20 位的分析結(jié)果見表2。

圖1 劉偉勝治療原發(fā)性肝癌處方藥物四氣的雷達(dá)圖Figure 1 Radar chart of the four properties of the herbs in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

圖2 劉偉勝治療原發(fā)性肝癌處方藥物五味的雷達(dá)圖Figure 2 Radar chart of the five tastes of the herbs in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

圖3 劉偉勝治療原發(fā)性肝癌處方藥物歸經(jīng)的雷達(dá)圖Figure 3 Radar chart of the meridian tropism of the herbs in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

2. 3. 2 組方規(guī)律分析 設(shè)置信度≥0.92，支持度≥0.85，挖掘得到17 條中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，包括 “白芍→柴胡”“預(yù)知子→柴胡”“白芍，預(yù)知子→柴胡” 等，見表3。

2. 4復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對207 首處方進(jìn)行 “復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”，設(shè)置邊權(quán)重為45 000，得到核心組合為柴胡、白芍、預(yù)知子、女貞子、黨參、茯苓、黃芪、砂仁、莪術(shù)、全蝎、蜈蚣、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草，見圖4。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，劉偉勝教授治療肝癌常用藥物中按功效主要分為以下7 類：（1）疏肝解郁：柴胡、白芍、預(yù)知子、郁金等；（2）攻毒散結(jié)：全蝎、蜈蚣、莪術(shù)、預(yù)知子等；（3）益氣健脾：茯苓、黨參、甘草、砂仁、黃芪、山藥、紅芪、白術(shù)、炙甘草等；（4）清熱解毒：白花蛇舌草、半枝蓮等；（5）補(bǔ)益肝腎：女貞子、山藥等；（6）活血止痛：莪術(shù)、郁金等；（7）利膽退黃：茵陳、郁金等。劉偉勝教授認(rèn)為肝癌多因感受肝炎邪毒、七情內(nèi)傷或飲食勞倦，致臟腑氣血虧虛，肝郁脾虛，氣滯、血瘀、濕熱、痰毒交織，發(fā)而為?。桓螝庥艚Y(jié)是該病最基本的病機(jī)。肝癌初期以肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)為主；中期以木郁土虛，肝脾同病為主；晚期則臟腑精氣衰敗，氣陰兩虛，肝脾腎同病[6]。以上病機(jī)特點在本研究提煉的處方高頻用藥中得到反證，上述藥物功效對應(yīng)的治法正是以肝癌 “肝氣郁結(jié)、脾虛濕熱、毒瘀互結(jié)、肝腎陰虛” 的病機(jī)為靶點。

表2 劉偉勝治療原發(fā)性肝癌處方中頻次居前20位的常用藥對分布Table 2 Distribution of the commonly-used herbal pairs with the top 20 frequency in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

表3 劉偉勝治療原發(fā)性肝癌處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分布Table 3 Distribution of herbal association rules in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

圖4 劉偉勝治療原發(fā)性肝癌處方中的藥物核心組合Figure 4 The core herbal combination in the recipes prescribed by LIU Wei-Sheng in treating primary liver cancer

藥物頻次統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，柴胡、白芍使用頻率超過90%；同樣，柴胡與白芍組成的藥對在常用藥對分析中獨(dú)占鰲頭。符合劉偉勝教授臨證時強(qiáng)調(diào)疏理肝氣、調(diào)暢情志的中心思想。肝主疏泄，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，為全身上下氣機(jī)之樞紐，肝疏泄功能正常是各臟腑組織器官氣機(jī)調(diào)暢、功能正常的重要保障。肝體陰而用陽，肝主疏泄即是 “用陽” 的體現(xiàn)，“體陰” 是指肝藏血的功能。癌毒的侵襲肆虐致使肝體受損、耗竭，肝失藏血，血不養(yǎng)肝，機(jī)體一方面出現(xiàn)血虛、血瘀，另一方面肝主疏泄功能異常而肝氣郁結(jié)。故治療肝氣郁結(jié)者還應(yīng)著重顧護(hù)肝體、肝陰，本研究藥物頻次分析中位居第二、三位的白芍、女貞子即體現(xiàn)了以上辨治思路。在常用藥對組合分析結(jié)果中，由柴胡、白芍、女貞子、預(yù)知子相互組合或與其他藥物組成的藥對幾乎占據(jù)了所有藥對的前20 位；同時，組方規(guī)律分析結(jié)果顯示，藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中頻繁出現(xiàn)柴胡、白芍、女貞子、預(yù)知子四者的相關(guān)規(guī)則，這體現(xiàn)了劉偉勝教授的臨證針對肝體陰用陽的用藥特點，反證其辨治肝癌注重疏肝柔肝、養(yǎng)肝補(bǔ)血及氣血同治的思路。

《金匱要略》：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”。脾胃乃后天之本，氣血生化之源。對于肝癌患者，劉偉勝教授特別注重保護(hù)患者脾胃中焦之氣，因大多數(shù)具有抗腫瘤作用的中藥及放化療藥物都具有衰敗中土的副作用，故劉偉勝教授提倡將實脾法貫穿于肝癌治療的始終[6]。本研究的藥物頻次分析結(jié)果顯示，居前20 位的高頻用藥中，益氣健脾藥有9 味，其中茯苓、砂仁用藥頻次較靠前。茯苓健脾滲濕，砂仁化濕行氣。兩藥運(yùn)用較多的原因，一則因脾喜燥惡濕，濕去復(fù)其運(yùn)化功能，氣機(jī)調(diào)暢助肝之疏泄；二則可配伍于健脾、補(bǔ)益肝腎藥物之中，使補(bǔ)而不滯。常用藥對分析結(jié)果顯示，“柴胡-茯苓”“茯苓-白芍”“柴胡-黨參” 等藥對使用頻次較高，體現(xiàn)了劉偉勝教授重視木土關(guān)系、疏肝與健脾同行、未病先防的治療理念。

《類經(jīng)》 云：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也”。藥物的氣味之偏即其治病功效的體現(xiàn)。本研究中，藥物的四氣五味分析結(jié)果顯示，藥物的性味以平、寒、溫性和苦、甘、辛味為主。四性中平性頻次最高，而寒溫比例相當(dāng)，反映了肝癌患者外在熱毒與內(nèi)在寒積、局部偏實與整體偏虛的矛盾，臨床多見寒熱錯雜證的表現(xiàn)，故劉偉勝教授治療時多注重寒熱平調(diào)、攻補(bǔ)兼施，以平補(bǔ)為主。五味中苦、甘、辛所占頻次遞減，甘能補(bǔ)、能和、能緩，苦能泄、能燥、能堅，辛則能散、能行，體現(xiàn)了劉偉勝教授處方用藥偏好重用益氣健脾、補(bǔ)益肝腎的甘味藥，善用清熱解毒抗癌、活血祛瘀散結(jié)的苦辛攻伐之品。著眼于肝癌不同階段虛實夾雜的狀況不同，攻補(bǔ)亦有所側(cè)重，并注重長期顧護(hù)脾胃。藥物頻次分析結(jié)果顯示，全蝎、蜈蚣、莪術(shù)等攻毒祛瘀散結(jié)之品在前20 位高頻用藥中占較高的比例。劉偉勝教授認(rèn)為，癌毒邪深，非草木之品所能及，非攻不克，對于脾胃功能尚可的患者，可在莪術(shù)、川芎等活血化瘀藥物基礎(chǔ)上，配伍全蝎、蜈蚣等蟲類藥攻毒散結(jié)、破瘀行血、搜風(fēng)拔毒[6]。

藥物的歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，劉偉勝教授治療肝癌用藥以入肝、脾、肺和腎經(jīng)的中藥居多。劉偉勝教授認(rèn)為肝癌病位在肝，同時與脾、腎密切相關(guān)。脾腎為先后天之本，生命活動賴以充養(yǎng)的源泉；肝腎乃乙癸同源，相互影響。肝癌晚期常水液代謝失常。肺為水之上源、肺主氣，肺的生理功能正常亦有助于肝的氣機(jī)調(diào)暢、水液的代謝，從五行關(guān)系角度亦可理解為佐金平木法。

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出的核心組合包含14 味藥，即柴胡、白芍、預(yù)知子、女貞子、黨參、茯苓、黃芪、砂仁、莪術(shù)、全蝎、蜈蚣、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草。以上藥物均位于頻次統(tǒng)計的前20 位內(nèi)，故可認(rèn)為是劉偉勝教授治療肝癌的核心處方。該處方藥物組成合理，配伍得當(dāng)，全方體現(xiàn)了疏肝健脾、祛瘀散結(jié)攻毒的關(guān)鍵治法，對臨床用藥頗具啟發(fā)意義。

綜上所述，本研究從藥物頻次、四氣五味歸經(jīng)和關(guān)聯(lián)度等角度對劉偉勝教授治療肝癌的用藥規(guī)律進(jìn)行了挖掘，相應(yīng)結(jié)果充分體現(xiàn)了劉偉勝教授扶正與攻毒并舉，疏肝解郁與補(bǔ)益肝體兼施，顧護(hù)脾胃貫穿始終的用藥規(guī)律。本研究數(shù)據(jù)挖掘是基于用藥頻次的經(jīng)驗分析，所得結(jié)果基本符合劉偉勝教授治療肝癌的核心思路，但對臨床辨證的個體化體現(xiàn)有所欠缺，即針對一些少見辨證特點的藥物分析尚有不足。比如患者合并腹水時，劉偉勝教授常采用健脾利水、溫陽利水、活血利水等方法，選用茯苓、豬苓、白術(shù)、大腹皮、熟附子、澤蘭等；如聯(lián)合靶向治療出現(xiàn)皮疹時，常用紫草、荊芥、防風(fēng)、地膚子等清熱涼血療法。此外，數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果如復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出的核心處方，尚有待進(jìn)一步的臨床實踐驗證。