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    突發(fā)公共衛(wèi)生事件視角下倫理審查與管理工作的實踐與建議*

    2020-11-30 02:55:36田曉花周運翱
    中國醫(yī)學倫理學 2020年11期
    關鍵詞:臨床試驗公共衛(wèi)生受試者

    田曉花,周運翱

    (首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會,北京 100015,18811358200@163.com)

    突發(fā)公共衛(wèi)生事件是指突然發(fā)生,造成或者可能造成社會公眾健康嚴重損害的重大傳染病疫情、群體性不明原因疾病、重大食物和職業(yè)中毒以及其他影響公眾健康的事件[1]。新型冠狀病毒肺炎(COVID-19,以下簡稱“新冠肺炎”),因其較強的傳染性和較長的潛伏期對人民生命財產(chǎn)安全、社會經(jīng)濟發(fā)展和社會公共秩序造成了一定的影響;也對我國甚至全球公共衛(wèi)生應急管理提出了嚴峻的挑戰(zhàn)。突發(fā)公共衛(wèi)生事件特別是重大傳染病疫情發(fā)生時,為了及時有效得防控疫情需要開展疫苗、藥物、體外診斷試劑等多種類型的臨床試驗,但由于時間緊迫、國家群防群控政策等原因使機構開展臨床試驗時面臨諸多挑戰(zhàn)。如何在臨床試驗實施過程中既能滿足疫情防控的需求,又能充分保護受試者的生命健康權益;倫理委員會作為研究實施過程中保護受試者權益的重要角色也必定面臨很多困難與未知挑戰(zhàn)。本文基于某醫(yī)院倫理委員會辦公室在新冠肺炎疫情下的工作實踐,對在此類突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生時的臨床研究倫理審查中面臨的問題、困難和解決方法進行梳理,為突發(fā)公共衛(wèi)生事件下規(guī)范開展倫理審查工作提出建議。

    1 突發(fā)公共衛(wèi)生事件下倫理管理面臨的問題

    1.1 在研項目受試者方案違背發(fā)生率增高

    突發(fā)公共衛(wèi)生事件具有突發(fā)性、群體性、廣泛性、復雜性、變化性等特點[2],根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》,此次新冠肺炎疫情的主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播,長時間暴露在相對封閉的環(huán)境下可能存在氣溶膠傳播,因此各級各類醫(yī)院(尤其是收治新冠肺炎患者的定點醫(yī)院)不得不取消在研項目受試者的隨訪等工作,導致受試者不能按時繼續(xù)服藥或按時進行試驗方案規(guī)定的各項訪視檢查,影響受試者病情及試驗進展;因此產(chǎn)生的一系列方案違背,對在研試驗的數(shù)據(jù)準確性產(chǎn)生影響。

    1.2 項目立項及文件遞交困難

    為應對疫情防控,醫(yī)療機構的工作重心發(fā)生調(diào)整,導致疫情期間部分非新冠項目立項受阻,在研項目的跟蹤審查類文件不能及時上報倫理委員會。雖然有部分機構的倫理委員會辦公室采用電子郵件形式審查,但不利于遞交過程留痕;同時由于部分研究者支援抗擊疫情工作、CRA或CRC不能及時審閱文件、現(xiàn)場監(jiān)察等,且簽字不及時導致紙質文件遞交和電子文件不同步,出現(xiàn)補簽日期的情況,存在單個倫理委員會難以平衡公共衛(wèi)生事件本身的特事特辦性和倫理審查文件真實性的困境。

    1.3 倫理審查形式轉變困難

    以往當面溝通及遞交材料的審查方式和現(xiàn)場倫理審查會的審查方式因突發(fā)公共衛(wèi)生事件的流行病學特點而面臨重重考驗。新冠肺炎疫情期間,部分倫理委員會委員因支援防疫一線工作不能投入過多精力開展倫理審查,在一定程度上影響倫理審查會議的召開及項目審查的及時性。倫理審查會如果采用現(xiàn)場會議方式,部分委員缺席導致參會人數(shù)不能滿足開會要求,同時人員聚集增加疫情傳染的風險。若是采用遠程召開倫理審查會方式則涉及軟件是否能夠承載法規(guī)要求的倫理審查會整個流程需求功能,以及簽字文件(如簽到表、投票單和審查工作表等)的留痕,參會人員使用軟件的培訓等問題[3]。

    2 突發(fā)公共衛(wèi)生事件下臨床研究項目倫理審查面臨的問題

    為有效防控突發(fā)公共衛(wèi)生事件,各研究機構開展疫情防控相關的各類臨床研究項目,如疫苗、體外診斷試劑、藥物等試驗,此類項目的審查不僅面臨著日常倫理審查所面臨的問題,同時還需面臨以下特有的倫理審查工作挑戰(zhàn)。

    2.1 委員缺乏相關培訓,倫理審查質量面臨挑戰(zhàn)

    突發(fā)公共衛(wèi)生事件的特殊性使得委員在審查過程中缺乏相關依據(jù),例如對于原來不針對疫情的藥物轉而申請治療新冠肺炎提供原有說明書,新藥研究由于時效性沒有按照相關藥品管理法規(guī)和國際藥物研發(fā)的慣例進行大量的藥物機理研究、動物實驗和臨床研究[4],這些情形是否與倫理委員會保護受試者權益這一初衷相悖?委員們沒有經(jīng)過相關培訓,審查時又沒有可以參考的具體法規(guī),只能根據(jù)對受試者的風險來考量試驗的科學性和倫理性,導致不同委員、不同醫(yī)療機構甚至不同區(qū)域間的標準參差不齊;其次,突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生期間無相關倫理審查的專題培訓等,對重大公共衛(wèi)生事件相關臨床試驗項目進行的倫理審查沒有先例或經(jīng)驗做參考。筆者所在醫(yī)院是一家以診治傳染病為主的醫(yī)療機構,常年承擔本地區(qū)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應急任務,對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的處置、臨床研究、倫理審查積累了一定的經(jīng)驗,但其他以提供普通醫(yī)療服務的醫(yī)療機構來說,疫情帶來的研究未知性對不能得到及時培訓的倫理委員會是個很大的挑戰(zhàn)。

    2.2 研究項目對倫理審查時效要求較高,易造成審查方式違背法規(guī)或SOP規(guī)定

    根據(jù)突發(fā)公共衛(wèi)生事件具有突發(fā)性、群體性、廣泛性、復雜性、變化性等特點,對于相關的臨床試驗項目也提出了很高的時效要求,此類研究一旦立項,都需立即開展,加快研發(fā)進度,以保證招募足夠的病例,為盡快給患疫的人群提供用藥及診療方法,因此,盡量在立項及倫理審查工作環(huán)節(jié)中節(jié)約時間。時間緊、任務急,會導致研究機構的審查方式違反國家法規(guī)及機構自身規(guī)定的SOP,如本來應該采用會議審查的項目采用了快速審查方式。這樣做雖然提高了倫理審查效率,但是審查的質量及研究風險可能被降低和忽略。

    2.3 受試者招募與入組困難,受試者及研究人員的健康安全面臨挑戰(zhàn)

    雖然有研究顯示,新冠肺炎疫情影響下,健康志愿者參加藥物臨床試驗的意愿仍較高,這為藥物臨床試驗中心接下來試驗的開展提供了試驗人群的基本保障[5];但面對新發(fā)患者數(shù)的急劇增加和疾病結局的不確定性,從一線醫(yī)護人員到普通民眾,都承受著不同程度的心理應激[6],而對于新冠肺炎患者本身生命安全受到威脅,擔憂、焦慮、恐慌情緒蔓延,加重了疫情帶來的傷害,治療期病情波動會極大地影響患者的心理,他們會變得十分敏感[7],如果邀請他們參與臨床試驗并保證依從性是有難度的。筆者所在的醫(yī)院I期臨床試驗病房已于2020年4月份啟動開展了2個研究項目,并進行了受試者招募篩選與入組。疫情期間開展臨床試驗,面臨人員聚集的問題,對病房管理提出了新的挑戰(zhàn),任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)紕漏,都可能造成極大的疫情防控失誤,甚至造成社會恐慌。

    2.4 倫理審查工作缺少相關法規(guī)制度的依據(jù)與指導

    疫情發(fā)生以來,雖然有關地區(qū)、學會出臺了一些應對新冠疫情倫理審查與管理的共識,但沒有國家層面具體法規(guī)指南的出臺。不同機構、不同地區(qū),標準不一,倫理審查質量得不到有效保證,研究風險的考量可能不全面,受試者權益無法得到充分保障。

    3 突發(fā)公共衛(wèi)生事件下倫理審查工作實踐與建議

    3.1 明確重大公共衛(wèi)生事件下倫理審查制度

    公共衛(wèi)生事件的防、控、治屬于公共衛(wèi)生倫理范疇,政府是此類事件倫理責任的核心,發(fā)布權威倫理審查指導制度是推進突發(fā)公共衛(wèi)生期間倫理審查管理工作的關鍵因素[8]。經(jīng)筆者調(diào)研,發(fā)現(xiàn)疫情期間多家研究機構暫停現(xiàn)場來訪辦公,采用郵箱、信息管理系統(tǒng)等方式進行溝通和審查,造成電子文件及后期遞交的紙質文件研究者確認簽字日期不一致的問題;然而倫理審查工作制度及SOP并沒有對這一工作方式明確規(guī)定。因此,研究機構應對此流程及其他疫情期間需要特殊處置的流程作出規(guī)定并及時修訂管理制度及SOP,以便應對將來突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的倫理審查管理工作有法可依。

    3.2 針對性地組織委員進行疫情相關研究項目的倫理審查能力提升培訓

    委員審查能力是倫理審查質量的基礎和保障,在突發(fā)公共衛(wèi)生事件的背景下,很多臨床研究的風險具有不可預知性,給倫理審查帶來很大的挑戰(zhàn)。倫理委員會辦公室時刻關注國家政府部門(如國務院、國家藥品監(jiān)督管理局等機構)頒布的各類應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的臨床研究臨時管理辦法、指南等,及時組織委員開展相關法規(guī)的培訓,提高委員倫理審查能力,保證倫理審查質量。

    3.3 加強合作與協(xié)同,推進倫理審查互認,提高倫理審查效率與質量

    區(qū)域性是新冠疫情這種特定公共衛(wèi)生危機的基本特征,而跨國家跨地區(qū)之間的應急協(xié)同也是研究此公共衛(wèi)生危機管理的重要視角[9],疫情下定點醫(yī)療中心收治的患者集中,有利于招募受試者,但一些臨時醫(yī)院或地方醫(yī)院不具備相應的倫理委員會,不能較好完成倫理審查工作;多中心研究項目可以由組長單位線上進行整個項目的審查,或指導成立臨時倫理委員會進行方艙醫(yī)院等臨時組建的醫(yī)療機構的臨床研究倫理審查工作,推進倫理審查互認,達到倫理審查的同質性,提高審查效率和質量,加快研究項目的進度,為突發(fā)公共衛(wèi)生事件的處置提供科研支撐。

    3.4 信息管理系統(tǒng)等遠程工具在倫理審查過程中的應用

    自本次疫情發(fā)生以來,筆者所在醫(yī)院通過信息管理系統(tǒng)采用線上提交受理和審查,避免了疫情期間文件遞交與文件送審兩個環(huán)節(jié)的人員接觸,并且保證了在研項目倫理審查工作的正常進行。2020年1-4月筆者所在醫(yī)院受理并審查的臨床研究項目共計181項/次,其中初始審查項目65項,包括新冠類項目35項,非新冠類項目30項;跟蹤審查85項;復審審查31項。新冠類項目中新藥藥物類1項,科研課題類29項,體外試劑類5項。召開審查會議4次,均依托信息管理系統(tǒng)完成;審查項目54項,其中初始新項目33項,跟蹤審查21項。初始審查通過率47.73%,會議審查通過率26.92%。倫理委員會充分利用信息管理系統(tǒng),保證申辦方、研究者項目文件的及時提交;委員利用信息管理系統(tǒng)及時審查項目,并反饋審查意見,確保倫理審查工作有序開展。同時,倫理委員會辦公室將培訓的相關課件、視頻放在信息管理系統(tǒng)上,供委員們在線學習,提高委員審查能力,確保審查質量。詳見表1,表2。

    表1 2020年1-4月倫理初始審查項目按研究類別分布情況表

    表2 2020年1-4月倫理審查項目按審查形式分布情況表

    3.5 新冠肺炎疫情期間臨床試驗項目倫理審查與實施應關注心理需求

    疫情相關的研究項目要求納入各種證型的患者,但此時新冠肺炎患者在面臨疾病身體創(chuàng)傷的同時,還要挑戰(zhàn)重大事件下的心理創(chuàng)傷。如果在試驗過程中沒有心理醫(yī)生對患者心理壓力的科學疏導,對于項目受試者納入及納入后的受試者病情好轉和依從性都會產(chǎn)生影響,并且可能對招募的公平性、公正性產(chǎn)生影響。倫理委員會在審查此類研究項目的過程中,將醫(yī)患心理問題作為評估受試者風險/受益的重要要素之一。在受試者招募過程中,研究者應充分考慮受試者的心理需求;知情過程中,研究人員需要對受試者的心理需求給予充分關注,尤其對于病情重且急的受試者,在當前沒有明確有效的對癥藥物干預措施的情況下,同情用藥等救急干預措施更應充分獲得患者及家屬的知情同意。研究方案中制定心理健康評估標準及心理健康應急處置預案;倫理審查時應充分關注臨床試驗方案、知情同意書和招募廣告等相關文件中對受試者心理需求的條款。

    3.6 多方協(xié)作,做好疫情下不依從/違背方案的處置,降低受試者研究風險

    在傳染病突發(fā)公共衛(wèi)生事件下,臨床研究不依從/違背方案的發(fā)生不可避免。2020版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(GCP)第二十九條“申辦者應當把保護受試者的權益和安全以及臨床試驗結果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮”及第二十條(二)“未經(jīng)申辦者和倫理委員會的同意,研究者不得修改或者偏離試驗方案,但不包括為了及時消除對受試者的緊急危害”[10]。因此,申辦方及研究者應考慮實際情況,重點關注對受試者停止在研隨訪可能導致的潛在影響,并相應修改研究行為,保障在研項目受試者安全下減少違背方案的發(fā)生,并對不可避免的方案違背采取積極的處置措施。如在新冠肺炎疫情期間,由于疫情本身的特點及防控要求,受試者領取試驗藥物、試驗計劃隨訪及相關檢查均不能按照方案規(guī)定進行。為保護受試者安全,減少疫情交叉感染的風險,申辦方及研究者可以為受試者寄送試驗藥物,但必須確保寄送過程符合試驗藥物保存的條件。如果藥物運輸不能達到試驗藥物保存條件,可以聯(lián)系受試者當?shù)匮芯恐行奶峁┭芯克幬锊⒈A纛I藥記錄。如有試驗規(guī)定的隨訪及檢查時,研究者可以采取電話等形式完成隨訪,并依據(jù)就近原則,通過受試者與當?shù)蒯t(yī)療機構研究人員建立聯(lián)系,幫助受試者完成隨訪檢查并留記錄。研究者根據(jù)隨訪檢查結果對受試者病情實時監(jiān)測;同時,研究者必須隨時向受試者通報可能影響他們參加研究和監(jiān)測計劃的信息,并向倫理委員會報告。倫理委員會在審查此類方案違背時,應重點關注申辦方及研究者采取的措施是否最大限度地保護了受試者安全及減少了對試驗結果真實性的影響。

    4 討論與展望

    加快新藥、疫苗、診斷試劑盒等的臨床研發(fā)成為應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的重要策略之一。通過應對此次疫情,我們在探索突發(fā)公共衛(wèi)生事件處置方案的同時,也將倫理審查與管理工作帶入一個新的發(fā)展境地。對于突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的臨床研究,倫理審查與管理工作需要及時得到權威的倫理審查指南與共識作為指導依據(jù)。促進倫理審查互認機制的落地及信息化運用,不僅能提高倫理審查效率與倫理審查質量的同質性,更能為突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床試驗發(fā)揮重要保障作用。倫理委員會在實際工作中應結合事件本身的特點,加強倫理審查能力建設,制定相應的管理制度及SOP,指導臨床研究的開展及倫理審查。

    新型冠狀病毒造成的突發(fā)公共衛(wèi)生事件不僅給國家經(jīng)濟、民生造成了極大的傷害,更給全球人類的生產(chǎn)生活造成了不可估量的影響和損失。新冠肺炎疫情暴發(fā)以來,任何臨床研究必須在人類倫理道德的框架下開展。在此過程中,我們不僅承受著疫情對我們身體、心理的創(chuàng)傷,還面臨著前所未有的未知困惑與挑戰(zhàn),如道德與人倫、制度與文化、科學與現(xiàn)實需求等的沖突。我們在需求與規(guī)范中尋求平衡點,確??蒲泄芾砉ぷ鞣舷嚓P法規(guī)要求,促進科研工作的高效快速開展,有助于為未來類似突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應對措施提供參考依據(jù)。

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