針刺足臨泣對偏頭痛低頻振蕩振幅的影響

寧艷哲 鄭入文 呂亞楠

摘要 目的：應(yīng)用功能磁共振明確針刺足臨泣對無先兆偏頭痛腦功能區(qū)域低頻振蕩振幅的特征性影響。方法：選取2015年1月至2016年2月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院針灸科門診就診的無先兆偏頭痛患者19例作為研究對象，在針刺前后進行靜息態(tài)功能磁共振成像，匹配的18例健康受試者進行一次無針刺的功能磁共振掃描作為對照。分析偏頭痛患者和正常受試者腦功能區(qū)的低頻振蕩振幅值差異以及患者針刺前后低頻振蕩振幅值的變化。結(jié)果：與健康對照組比較，無先兆偏頭痛患者低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為海馬、海馬旁回、右側(cè)顳上回等腦區(qū)，顯著減弱的腦區(qū)為左側(cè)楔葉、頂上回等腦區(qū);與針刺前比較，針刺后低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)中央前回和中央后回，顯著減弱的腦區(qū)為右側(cè)楔前葉、額中回等腦區(qū);與健康對照組比較，無先兆偏頭痛患者針刺足臨泣穴后低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)的中央前回、中央后回等腦區(qū)，顯著減弱的腦區(qū)為左側(cè)楔葉、楔前葉等腦區(qū)。結(jié)論：針刺足臨泣穴對無先兆偏頭痛多個腦區(qū)的功能活動異常的起特征性調(diào)節(jié)作用，這可能為針刺干預(yù)的療效機制提供功能影像學(xué)支持。

關(guān)鍵詞 針刺;足臨泣;無先兆偏頭痛;低頻振蕩振幅;腦功能;靜息態(tài)功能磁共振成像;機制;神經(jīng)影像

Abstract Objective：To clarify the characteristic effect of acupuncture Zulinqi（GB41）on the low-frequency oscillation amplitude of brain function in migraine without aura by using functional magnetic resonance.Methods：From January 2015 to February 2016，a total of 19 patients with migraine without aura who were admitted to the Department of Neurology，Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine and the Department of Acupuncture and Moxibustion of Dongzhimen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine were selected as the research objects.State functional magnetic resonance imaging matched 18 healthy subjects undergoing a needle-free functional magnetic resonance scan as a control.The differences in the amplitude of low-frequency oscillations in brain function areas between migraine patients and normal subjects and the changes in the amplitude of low-frequency oscillations before and after acupuncture were compared and analyzed.Results：Compared with the healthy control group，the brain regions with significantly increased low-frequency oscillation amplitude in migraine patients without aura were the hippocampus，parahippocampal gyrus，and right superior temporal gyrus，while the significantly weakened brain regions were the left cuneiform lobe and supratopia back to the other brain areas; compared with before acupuncture，the brain areas where the amplitude of low-frequency oscillations are significantly increased after acupuncture are the right central anterior and posterior gyrus，and the brain areas that are significantly weakened are the right precuneus，middle frontal gyrus，etc.and in other brain area.Compared with the healthy control group，the brain areas in which the amplitude of low-frequency oscillations were significantly increased after acupuncture Zulinqi（GB41）in migraine patients without aura were the right central anterior gyrus，central posterior gyrus and other brain areas，and the significantly weakened brain areas were such as the left cuneiform and precuneus.Conclusion：Acupuncture Zulinqi（GB41）has a characteristic regulating effect on the functional abnormalities of multiple brain areas in migraine without aura，which may provide functional imaging support for the therapeutic effect of acupuncture intervention.

Keywords Acupuncture; Zulinqi（GB41）; Migraine without aura; Amplitude of low frequency fluctuations（ALFF）; Brain function; Functional magnetic resonance imaging（fMRI）; Mechanisms; Neuroimage

中圖分類號：R245 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.028

偏頭痛是一種具有發(fā)病率高、易復(fù)發(fā)特點的功能障礙性頭痛。據(jù)權(quán)威流行病學(xué)調(diào)查發(fā)布的結(jié)果，全世界該病的年發(fā)病率為12%左右[1]，亞洲太平洋地區(qū)的發(fā)病率為9.1%左右[2]，在中國偏頭痛年發(fā)病率為9.3%左右[3]，且偏頭痛發(fā)病率現(xiàn)在呈逐年上升的趨勢。由于該病發(fā)病的年齡段主要集中在青壯年時期，不僅嚴重影響社會的生產(chǎn)效率，而且對患者生命質(zhì)量也造成影響，是目前醫(yī)學(xué)界亟待解決的疾病。

偏頭痛在中醫(yī)“頭風病”“偏頭風”“風頭痛”的范疇，中醫(yī)藥在長期的臨床實踐中積累了防治偏頭痛的經(jīng)驗與理論。早在中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就針對該病的病因、病位、病機、治療、預(yù)防等作出了相關(guān)論述，從而為后世醫(yī)家辨治偏頭痛提供了理論依據(jù)。當代中醫(yī)學(xué)者認為偏頭痛屬于內(nèi)傷頭痛，病因不離風、火、痰、瘀、虛等多種致病因素，病位在腦涉及肝、脾、腎等諸臟腑[4]。目前作為中醫(yī)藥的優(yōu)勢特色病種之一的偏頭痛，在國內(nèi)已經(jīng)形成了得到廣泛認可的臨床實踐指南[5]。在近10年來國內(nèi)外學(xué)者相繼在國際頂級期刊上發(fā)布了多項多中心大樣本、隨機對照的臨床試驗研究結(jié)果，均證實中醫(yī)針刺治療能夠減輕該病發(fā)作時的疼痛程度，減少頭痛發(fā)作頻率、減少藥物依賴，防止復(fù)發(fā)等[6-9]。系統(tǒng)綜述的結(jié)果也表明中醫(yī)針刺治療偏頭痛的療效確切[10]。但到目前為止中醫(yī)針刺治療偏頭痛的中樞效應(yīng)機制仍未得到較好的詮釋。

低頻振蕩振幅（Amplitude of Low-Frequency Fluctuation，ALFF）是一種被認為能直接反映大腦自發(fā)的同步化神經(jīng)活動的指標，在反映腦區(qū)功能異常方面有優(yōu)勢[11-12]。因此，常被用來反映在靜息狀態(tài)下腦區(qū)神經(jīng)活動及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的指標。本研究擬應(yīng)用功能磁共振技術(shù)，采集靜息狀態(tài)下數(shù)據(jù)，運用低頻振蕩振幅值作為主要指標，明確針刺足臨泣對無先兆偏頭痛患者低頻振蕩振幅值的特征性影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年2月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院針灸科門診就診的無先兆偏頭痛患者19例作為研究對象，其中男3例，女16例，平均年齡（28.23±6.16）歲，平均病程（77.68±57.57）月。此外本研究還納入與觀察組受試者在性別和年齡相匹配的健康被試18例作為對照組，其中女14例，平均年齡（27.16±5.23）歲。2組年齡和性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會批準實施（ECPJ-BDY-2014-14）。

1.2 診斷標準 本研究所采用的診斷標為2004年國際頭痛學(xué)會制定的《頭痛疾患的國際分類》中無先兆偏頭痛的診斷標準。

1.3 納入標準 無先兆偏頭痛患者觀察組：年齡18～48周歲，且符合無先兆偏頭痛的診斷標準;近3個月來，偏頭痛發(fā)作頻次在每月2次以上;病史1年以上;近3個月無精神類藥物和精神活性物質(zhì)服用史;無磁共振成像檢查禁忌證;簽署知情同意書。

健康對照組：無偏頭痛等功能性障礙疾病病史;無焦慮、抑郁等精神障礙病史;無器質(zhì)性疾病;無磁共振成像檢查禁忌證;簽署知情同意書。

1.4 排除標準 其他類型的頭痛患者;合并有心肝腎以及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者;有藥物或乙醇成癮或濫用史者;合并焦慮癥、抑郁癥等精神心理疾患者;磁共振成像檢查禁忌者。符合上述任一條件即被排除。

1.5 脫落與剔除標準 經(jīng)磁共振掃描后大腦結(jié)構(gòu)異常;功能磁共振數(shù)據(jù)預(yù)處理后發(fā)現(xiàn)頭動大于1.5 mm。符合上述任一條件即被剔除。

1.6 干預(yù)方法 試驗開始前與受試者約定試驗時間，要求所有被試在試驗開始前3 d內(nèi)保證充足的睡眠，禁止飲用含有乙醇的飲料及咖啡等。觀察組被試要求在疼痛發(fā)作間隔24 h以上，所有女性受試者按要求避開月經(jīng)期3 d以上。試驗當天所有受試者要求提前30 min到達磁共振檢查室，并靜坐休息。磁共振掃描時用特定的裝置將被試的頭部固定，要求其閉眼，但保持清醒不能入睡，并佩帶防噪聲一次性耳機維持視聽封閉。

無先兆偏頭痛患者先后按照靜息態(tài)、針刺態(tài)和T1結(jié)構(gòu)像的順序進行成像掃描，健康對照組的受試者進行靜息態(tài)和T1結(jié)構(gòu)像的成像掃描。在靜息態(tài)磁共振掃描：受試者經(jīng)休息平靜后，囑受試者閉眼但不要睡覺，連續(xù)掃描8 min 10 s;隨后進行針刺態(tài)磁共振掃描，雙側(cè)足臨泣穴進針，進針后進行平補平瀉法捻針1 min，再留針8 min后取針（該范式依據(jù)中國科學(xué)院自動化研究所的針刺態(tài)磁共振研究結(jié)論，設(shè)計為非重復(fù)事件相關(guān)的任務(wù)范式）。T1結(jié)構(gòu)像：在結(jié)束針刺態(tài)掃描后連續(xù)掃描4 min 10 s。健康受試者只進行靜息態(tài)和T1結(jié)構(gòu)像磁共振掃描。

本研究由于針刺任務(wù)在磁共振腔內(nèi)進行，故選取無磁性的一次性銀質(zhì)針灸針（北京中研太和有限公司，規(guī)格：φ0.25 mm×40 mm）。針刺穴位足臨泣穴的定位依據(jù)中華人民共和國國家標準GB/T 12346—2006《腧穴名稱與定位》。試驗時選擇雙側(cè)足臨泣穴，進針深度要求在0.5～0.8寸，以平補平瀉手法進行行針。要求所有針刺操作均由同一位主治以上的針灸醫(yī)師完成，且雙側(cè)同時進行行針。在試驗完成后進行針感的問卷調(diào)查，并進行記錄完成針感評價。

1.7 觀察指標 1）功能磁共振數(shù)據(jù)采集：本研究所有功能磁共振數(shù)據(jù)采集均在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院核磁室完成。該核磁室目前配備的是3.0 T德國西門子（Sonata）磁共振成像掃描儀。其中靜息態(tài)和針刺任務(wù)態(tài)成像的參數(shù)為：TE=30 ms，TR=2 000 ms，翻轉(zhuǎn)角為90°，F(xiàn)OV=225 mm×225 mm，matrix=64×64，層厚3.5 mm。T1結(jié)構(gòu)成像的參數(shù)為：TR=1 900 ms，TE=2.52 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV=250 mm×250 mm，matrix=256×256，層厚=1 mm。2）功能磁共振數(shù)據(jù)預(yù)處理：應(yīng)用由中國科學(xué)院心理所認知實驗室研制的DPARSF2.3軟件包（http：//rfmri.org/DPARSF）進行功能磁共振數(shù)據(jù)的預(yù)處理。首先為了提高數(shù)據(jù)質(zhì)量去掉231個時間點的前10個時間點，然后對數(shù)據(jù)按照標準化的模板進行校正（包括時間、頭動等校正），再以體素3 mm×3 mm×3 mm根據(jù)標準腦模板進行空間標準化校正，并進行高斯平滑處理，平滑核取4 mm×4 mm×4 mm，最后進行去線性漂移，得到每個受試者的ALFF圖像。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用北京師范大學(xué)國家認知重點實驗室研制的Rest軟件包（http：//restfmri.net）對預(yù)處理后的數(shù)據(jù)[13]。將單個受試者的ALFF圖像進行Fisher-Z轉(zhuǎn)換成Z值，將之前得到的無先兆偏頭痛患者組與健康對照組的經(jīng)Z值化的ALFF圖像之間進行兩樣本t檢驗，無先兆偏頭痛患者針刺前后的經(jīng)Z值化的ALFF圖像作配對t檢驗計算。二次校正采用蒙特卡洛模擬迭代1 000次，簇大小限定在不小于70個體素。最后得出的結(jié)果限定在以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義的異常腦區(qū)。最終結(jié)果展示包括有統(tǒng)計學(xué)意義的異常簇的具體解剖位置、最高點坐標及相應(yīng)的t值。

2 結(jié)果

2.1 無先兆偏頭痛患者針刺前與健康受試者比較低頻振蕩振幅值異常腦區(qū) 針刺干預(yù)前，與健康受試者比較，無先兆偏頭痛患者的低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)顳上回、海馬、海馬旁回、顳中回、羅蘭迪克島蓋、島葉，左側(cè)顳下回、顳中回，顯著減弱的腦區(qū)為左側(cè)楔葉、頂上回、頂下緣角回、距狀裂周圍皮層。見表1，圖1。

2.2 無先兆偏頭痛患者針刺足臨泣穴前后比較低頻振蕩振幅值異常腦區(qū) 針刺足臨泣穴后，與針刺前比較，無先兆偏頭痛患者低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)的中央后回和中央前回，顯著減弱的腦區(qū)為右側(cè)楔前葉、額中回、角回、緣上回、頂下緣角回，左側(cè)楔葉。見表2，圖2。

2.3 無先兆偏頭痛患者針刺后與健康受試者比較低頻振蕩振幅值異常腦區(qū) 與健康對照組比較，無先兆偏頭痛患者針刺足臨泣穴后的低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)的中央前回、中央后回、海馬羅蘭迪克島蓋、顳中回和顳下回，顯著減弱的腦區(qū)為左側(cè)楔葉、距狀裂周圍皮層、楔前葉、頂葉。見表3，圖3。

3 討論

偏頭痛的病位在腦，同時涉及肝、脾、膽等多個臟腑。當代中醫(yī)學(xué)者依據(jù)偏頭痛的病因和病位，及疼痛發(fā)作時伴隨的惡心、嘔吐等軀體癥狀和經(jīng)絡(luò)循行部位，認為偏頭痛的發(fā)作與肝、膽功能失調(diào)關(guān)系密切。該病的基本中醫(yī)病機是肝疏泄功能失調(diào)，挾內(nèi)生邪氣上擾頭面，導(dǎo)致肝、膽兩經(jīng)經(jīng)絡(luò)循行不利，不通則頭痛發(fā)作。根據(jù)病機在針刺干預(yù)偏頭痛的臨床實踐中，常選用肝、膽經(jīng)上的穴位進行干預(yù)。因此，本研究選取干預(yù)的穴位是足臨泣穴。該穴位是足少陽膽經(jīng)的輸穴，帶脈之會，在中醫(yī)典籍中記載該穴位乃治療偏頭痛之要穴。清代《針灸逢源》中就記載：“……頭半寒痛（偏頭冷痛），先取手少陽陽明（刺絲竹空、中渚、合谷），后取足少陽陽明（刺頭臨泣、足臨泣、頭維）……”目前臨床對照試驗也證實中醫(yī)針刺足臨泣穴治療偏頭痛能取得較好療效[14-15]。既往本研究團隊應(yīng)用局部一致性（ReHo）、腦區(qū)功能連接（FC）對針刺足臨泣穴干預(yù)偏頭痛進行神經(jīng)影像學(xué)機制研究，闡釋了針刺足臨泣穴能調(diào)節(jié)偏頭痛患者疼痛相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的異常連接[16-17]。因此以足臨泣穴作為針刺干預(yù)任務(wù)的代表穴能夠表達中醫(yī)針刺干預(yù)偏頭痛即刻效應(yīng)的中樞響應(yīng)機制。

由臧玉峰教授提出的低頻振蕩振幅分析（ALFF）法是從全腦代謝能量角度研究靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)元自發(fā)活動的主要方法。由于具有特異性和靈敏度較高的特點，且與腦解剖位置完全對應(yīng)，所以低頻振蕩振幅能精準的反映在靜息狀態(tài)下大腦功能神經(jīng)元活動的變化特點[13]。既往在精神分裂癥認知損害、中度認知障礙等疾病的研究中，應(yīng)用低頻振蕩振幅分析方法闡釋了神經(jīng)影像學(xué)機制[18-19]。

本研究偏頭痛患者針刺前與健康人比較顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)顳上回、海馬、海馬旁回、顳中回、羅蘭迪克島蓋、島葉，左側(cè)顳下回、顳中回，顯著減弱的腦區(qū)為左側(cè)楔葉、頂上回、頂下緣角回、距狀裂周圍皮層。這些顯著變化的腦區(qū)基本與既往報道的研究結(jié)果保持一致[20-21]。

針刺后與針刺前比較，無先兆偏頭痛患者在低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)的中央后回和中央前回，顯著減弱的腦區(qū)為右側(cè)楔前葉、額中回、角回、緣上回，左側(cè)楔葉。相關(guān)綜述表明中醫(yī)針灸鎮(zhèn)痛的機制可能是通過對傷害性和針刺信息在神經(jīng)中樞進行整合，并調(diào)控大腦中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來實現(xiàn)的[22]。中央后回作為主要的體感皮層，接受痛覺信號，研究表明偏頭痛患者該腦區(qū)皮層變厚[23]。中央前回作為主要的感覺運動皮層，被認為是處理疼痛信號的重要節(jié)點[24]。研究結(jié)果顯示偏頭痛患者針刺后與針刺前比較，右側(cè)的中央前回、中央后回的低頻振蕩振幅值顯著增強，表明二者與疼痛的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。顯著減弱的腦區(qū)為右側(cè)楔前葉、額中回、角回、緣上回、頂下緣角回，左側(cè)楔葉，這些腦區(qū)大部分位于腦默認模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)。該腦網(wǎng)絡(luò)的功能主要是負責大腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測、情緒的加工、維持意識、自我內(nèi)省、情景記憶的提取等[25]。當大腦處于靜息狀態(tài)無任務(wù)時，腦默認模式網(wǎng)絡(luò)處于正激活狀態(tài);當大腦處于任務(wù)狀態(tài)時，默認模式網(wǎng)絡(luò)的活動轉(zhuǎn)為負激活狀態(tài)[26]。因此默認模式網(wǎng)絡(luò)在針刺任務(wù)下會受到抑制，這與既往的研究結(jié)果一致[27-28]。所以，我們推斷從屬于大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)腦區(qū)低頻振蕩振幅值減弱可能反映了針刺中樞鎮(zhèn)痛的機制。

針刺后的偏頭痛患者與健康人比較，低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)為右側(cè)的中央前回、中央后回、海馬羅蘭迪克島蓋、顳中回和顳下回，顯著減弱的腦區(qū)為左側(cè)楔葉、距狀裂周圍皮層、楔前葉、頂葉。中央前回、中央后回等一些腦區(qū)和針刺后與針刺前比較低頻振蕩振幅值變化的一致。同時左側(cè)楔葉、距狀裂周圍皮層等一些腦區(qū)和針刺前偏頭痛患者與健康受試者比較低頻振蕩振幅值仍然是一致的。這提示針刺即刻效應(yīng)只能部分調(diào)整異常變化的低頻振蕩振幅值。低頻振蕩振幅值顯著增強的腦區(qū)中中央前回與中央后回都是右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的核心腦區(qū)。而右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)被認為是傳遞、處理疼痛信號的重要腦功能網(wǎng)絡(luò)[29]。既往的研究表明療程針刺能夠調(diào)整偏頭痛患者右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的異常功能連接度[30]。因此我們推斷作為額頂網(wǎng)絡(luò)的主要腦區(qū)，中央前回與中央后回的低頻振蕩振幅值增強可能闡釋了針刺干預(yù)偏頭痛的中樞效應(yīng)機制。

本研究仍存在著諸多不足，首先，本研究是一個探索性研究，樣本量相對較少，結(jié)果外推性不強，其結(jié)果有待更大樣本量的研究證實;其次，本研究沒有設(shè)置假針刺作為對照說明針刺的特異性。今后需要在更大的群體中進行驗證后續(xù)開展的研究，并設(shè)立假針刺組作為對照。

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（2019-01-22收稿 責任編輯：楊覺雄）