基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的谷曉紅教授治療小兒急性上呼吸道感染的研究

黃羚 劉鐵鋼 白辰

摘要 目的：挖掘谷曉紅教授治療小兒急性上呼吸道感染的組方用藥規(guī)律，分析組方可能存在的藥物靶標(biāo)及相互作用，探索核心藥物的作用機制。方法：收集谷曉紅教授醫(yī)案數(shù)據(jù)庫中小兒急性上呼吸道感染的醫(yī)案，采用中醫(yī)傳承輔助平臺軟件分析藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘核心藥物及新方組合;運用SPSS軟件對藥物的性味歸經(jīng)進行系統(tǒng)聚類分析;運用TCMSP、String及KEGG數(shù)據(jù)庫分析新方組合各藥物靶標(biāo)間相互作用關(guān)系及相關(guān)通路。結(jié)果：在篩選出的164首處方中，挖掘出2個核心藥物組合和2首新方組合，總結(jié)出性味歸經(jīng)相近的6個高頻藥群，得到新方組合活性成分195個，相關(guān)藥物靶標(biāo)1 406個，急性上呼吸道感染靶標(biāo)31 312個，藥物-疾病交集靶標(biāo)1 385個，其中核心靶標(biāo)300個。這些靶標(biāo)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)中共存在相互作用4 430項、相關(guān)通路25條（P<0.001），其中與呼吸系統(tǒng)關(guān)系最密切的是細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞受體信號通路、MAPK信號通路、Toll樣受體信號通路，新方組合核心靶標(biāo)52個。結(jié)論：谷曉紅教授治療小兒急性上呼吸道感染以辛涼透表、和胃化濕法為主，其機制可能是通過調(diào)控細(xì)胞凋亡，調(diào)控炎性反應(yīng)及免疫應(yīng)答等多靶標(biāo)復(fù)雜通路的共同干預(yù)實現(xiàn)。

關(guān)鍵詞 數(shù)據(jù)挖掘;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);用藥規(guī)律;經(jīng)驗方;小兒急性上呼吸道感染;辛涼透表;和胃化濕;炎性反應(yīng)及免疫

Abstract Objective：To explore the medication rule of Professor GU Xiaohong′s treatment of pediatric acute upper respiratory infection（AURI），to analyze the interactions of drug targets in the component，and to explore the core mechanism of drugs.Methods：Cases of AURI from Professor GU Xiaohong′s medical record database were collected，and Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System（TCMISS）was used to analyze the association rules between drugs，core drugs and new component were mined.SPSS software was used to carry out systematic clustering analysis on the nature and flavor and channel tropism of drugs; TCMSP，String and KEGG database was used to analyze the interaction between the drug targets of the new prescription combination and related pathways.Results：A total of 164 prescriptions were selected，2 core drug combinations and 2 new prescriptions were explored.6 high-frequency drug groups with similar nature and flavor and channel tropism were summarized，and 195 active ingredients of the new prescription combination were obtained，with 1 406 related drug targets，and 31 312 targets for acute upper respiratory infections.The matching targets of drug-disease was 1 385，of which 300 were core targets.There were 4 430 interactions and 25 related pathways（P<0.001）in the network composed of these targets.Among them，the most closely related to the respiratory system were apoptosis，T cell receptor signaling pathway，MAPK signaling pathway，and Toll-like receptor signaling pathway.Xinfang combination 52 core targets Conclusion：Professor GU Xiaohong generally used principle of resolving exterior with pungent and cool natured drugs，regulating stomach and dissipating dampness to treat AURI.The mechanism may be achieved by co-intervention of multiple target complex pathways，such as regulating apoptosis，inflammatory response and immune response.

Keywords Data mining; Network pharmacology; Medication rules; Experienced formula; Pediatric acute upper respiratory infection; Resolving exterior with pungent and cool natured drugs; Regulating stomach by dissipating dampness; Inflammatory immunity

中圖分類號：R242;R272 文獻標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.001

小兒急性上呼吸道感染是兒科常見疾病，可參照中醫(yī)“小兒感冒”“風(fēng)溫”“發(fā)熱”“咳嗽”等論治。小兒急性上呼吸道感染是由各種病原引起的上呼吸道炎性反應(yīng)，臨床以鼻、咽部局部炎性反應(yīng)和全身癥狀為特征，主要病原體是病毒。西醫(yī)并無理想特效治療藥物，故中醫(yī)治療該病具有一定的優(yōu)勢。本研究使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件挖掘谷曉紅教授治療小兒感冒的用藥規(guī)律，運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討其新方組合治療小兒感冒的作用機制，希冀提高小兒感冒的臨床療效，為進一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案來源 選取2010年1月1日至2018年5月31日北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂谷曉紅教授門診就診患者病歷資料，共錄入醫(yī)案164例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《臨床診療指南：小兒內(nèi)科分冊》[1]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：主訴為發(fā)熱惡寒、鼻塞流涕、噴嚏等癥，多兼咳嗽，可伴嘔吐、腹瀉或高熱驚厥[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）6個月≤年齡≤14歲，排除重大疾病及藥物過敏史;2）醫(yī)案記錄的主訴、癥狀體征符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);3）包含主訴、癥狀體征、四診信息、辨證、方藥及隨診等內(nèi)容;4）醫(yī)案處方為記錄完整的自擬方或經(jīng)驗方或符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)方。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)醫(yī)案;2）無隨診記錄。

1.5 分析軟件 運用中醫(yī)傳承輔助軟件（Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS）分析用藥規(guī)律。運用統(tǒng)計產(chǎn)品與服務(wù)解決方案（Statistical Product and Service Solutions，SPSS）軟件分析藥物聚類。運用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP）預(yù)測藥物靶標(biāo)。運用人類表型術(shù)語集（Human Phenotypeontology，HPO）、DrugBank數(shù)據(jù)庫、毒性與基因比較數(shù)據(jù)庫（The Comparative Toxicogenomics Database，CTD）預(yù)測疾病靶標(biāo)。運用STRING蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins，String）構(gòu)建藥物-疾病靶標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，分析GO功能。運用京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）數(shù)據(jù)庫，分析通路的相關(guān)性。

1.6 錄入方法 采用雙人審核制錄入TCMISS軟件，使用“方劑分析”功能，分析谷曉紅教授治療小兒感冒的用藥規(guī)律。

1.7 用藥規(guī)律分析

1.7.1 頻次分析 將納入醫(yī)案的單味藥用藥頻次及藥物的性味歸經(jīng)屬性由大到小排序。

1.7.2 藥物聚類分析 藥物的性味歸經(jīng)參照《中華人民共和國藥典》，將頻次≥11的38味藥的四氣（寒、涼、溫、熱、平）、五味（酸、苦、甘、辛、咸、淡）、歸經(jīng)（肝、心、脾、肺、腎、膽、小腸、胃、大腸、膀胱、三焦及心包經(jīng)）進行聚類分析，聚類方法為組間距離，距離類型為歐氏距離平方。

1.7.3 用藥規(guī)律分析 支持度設(shè)為40.0%，支持度個數(shù)設(shè)為64，置信度設(shè)為0.8，使用“規(guī)則分析”功能得出用藥組合之間的關(guān)系。

1.7.4 新組方分析 以“相關(guān)度為5，懲罰度為4”進行聚類分析;基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，預(yù)測藥物核心組合;基于無監(jiān)督熵層次聚類算法，預(yù)測新組方。

1.8 處方機制分析

1.8.1 藥物及疾病靶標(biāo)構(gòu)建 在TCMSP數(shù)據(jù)庫中，得到新組方藥物的靶標(biāo)。在HPO、Drugbank、CTD數(shù)據(jù)庫中，得到小兒急性上呼吸道感染的靶標(biāo)，并通過全球蛋白質(zhì)資源數(shù)據(jù)庫（Universal Protein，UniProt）翻譯成相應(yīng)基因。

1.8.2 藥物-疾病靶標(biāo)的相互作用構(gòu)建 將交集后的新組方-小兒急性上呼吸道感染靶標(biāo)在STRING中搜索，針對相互作用靶標(biāo)PPI計算網(wǎng)絡(luò)特征值，以“節(jié)點連接度（degree）”的2倍中位數(shù)為卡值，提取藥物-疾病基因互相作用網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點。

1.8.3 谷曉紅教授治療小兒感冒新組方的可能作用機制 在STRING平臺進行GO生物過程富集分析，可以獲得靶標(biāo)基因或蛋白質(zhì)的分子功能、細(xì)胞內(nèi)定位及其所參與的生物學(xué)反應(yīng)和通路，以P<0.05進行靶標(biāo)篩選，并將P值排名靠前的通路展示在結(jié)果中，預(yù)測谷曉紅教授治療小兒感冒的可能作用機制。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 164首處方共使用109味中藥，其中蘆根使用132頻次，是使用頻次最多的藥物，以后依次是桑葉、陳皮、前胡、桑白皮、萊菔子等。見表1。

2.2 藥物屬性 109味中藥中，性寒的藥味最多，占52.34%;屬苦的藥味最多，占33.08%;歸肺經(jīng)的藥味最多，占39.28%。見表2。

2.3 藥物聚類分析 治療小兒感冒的高頻藥物可從性味歸經(jīng)屬性聚類為6個藥群及2個單味藥。6個藥群依次是：1）性味甘寒、歸肺經(jīng)的金銀花、蘆根、忍冬藤、白茅根、桑白皮、桑葉;2）性寒、歸肺經(jīng)的浙貝母、連翹、前胡、魚腥草、牛蒡子、枇杷葉、桔梗;3）性味辛涼、歸肺經(jīng)的淡豆豉、薄荷;4）性味辛溫、歸肺經(jīng)的蘇梗、紫蘇葉、辛夷、荊芥穗;5）性味辛甘、歸肺、胃經(jīng)的萊菔子、炒麥芽;6）性味甘溫，歸脾、經(jīng)的焦神曲、焦山楂、炒白術(shù)。2個單味藥為單獨成群的僵蠶、杏仁。見圖1。

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 在置信度較高的藥物組合中，顯示蘆根-白茅根、蘆根-桑白皮-桑葉等為常用藥物組合。按出現(xiàn)頻次由高到低排序，分析所得的藥對和藥物組合的用藥規(guī)律。見表3。

2.5 基于熵聚類算法的組方規(guī)律分析

2.5.1 藥物間關(guān)聯(lián)度分析 組方中有5 685條關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.04以上的藥對列表，共22條。見表4。

2.5.2 藥物核心組合分析 金銀花、荊芥穗、淡豆豉及炒白術(shù)、白扁豆均出現(xiàn)在2個核心組合中，不同在于核心組合1有連翹和萊菔子，核心組合2有忍冬藤和生姜，以此為基礎(chǔ)預(yù)測新方組合。見表5。

2.5.3 新方組合分析 分析得到辛涼透表和和胃化濕2個類型的新方組合。見表6。

2.6 相關(guān)作用靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建 通過檢索，得到新方組合的活性成分為195個，全方的靶標(biāo)為1 406個，急性上呼吸道感染的靶標(biāo)為31 312個，經(jīng)交集顯示，藥物—疾病交集靶標(biāo)為1 385個，其中核心靶標(biāo)為300個。見圖2。

2.7 各靶標(biāo)間的相互作用 通過STRING數(shù)據(jù)庫分析，各靶標(biāo)間共存在4 430項相互作用，其中關(guān)系最緊密的76項。見表7。

2.8 新方組合治療小兒感冒的GO基因功能及KEGG通路富集分析 新方組合治療小兒感冒的藥物靶標(biāo)與疾病靶標(biāo)功能結(jié)果見表8。結(jié)果顯示，其GO基因功能涉及：調(diào)控細(xì)胞增殖、對有機物的反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞凋亡、對內(nèi)源性刺激的反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞程序性死亡、分子功能的正向調(diào)控、調(diào)控細(xì)胞死亡、凋亡的負(fù)向調(diào)控、細(xì)胞程序性死亡的負(fù)向調(diào)控、細(xì)胞死亡的負(fù)向調(diào)控、對激素刺激的反應(yīng)、細(xì)胞增殖的正向調(diào)控、對有機環(huán)物質(zhì)的反應(yīng)、損傷反應(yīng)、多細(xì)胞有機體過程的正向調(diào)節(jié)、穩(wěn)態(tài)過程、催化活性的正向調(diào)控、對類固醇激素刺激的反應(yīng)、系統(tǒng)過程的調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)等。

通過KEGG數(shù)據(jù)庫對靶標(biāo)進行通路分析，得到相關(guān)通路25條（P<0.001）。這些通路中，與急性上呼吸道感染最為密切的信號通路包括4條：細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞受體信號通路、Toll受體信號通路、MAPK信號通路。見表9。

3 討論

3.1 谷曉紅教授治療小兒感冒的用藥規(guī)律 本研究得出谷曉紅教授在治療小兒感冒時以桑葉、蘆根、陳皮、桑白皮、前胡等清熱理肺氣藥為主，性寒、味苦、歸肺經(jīng)的藥物使用頻次最高，總體可歸納為6大藥群：依次是：1）性味甘寒、歸肺經(jīng)的清肺熱、護津液之品;2）性寒、歸肺經(jīng)的清熱解毒，消癰散結(jié)之品;3）性味辛涼、歸肺經(jīng)的芳香透邪之品;4）性味辛溫、歸肺經(jīng)的解表疏散之品;5）性味辛甘、歸肺、胃經(jīng)的宣降氣機之品;6）性味甘溫，歸脾、經(jīng)的甘溫除熱，和胃消食之品。臨床常用蘆根-白茅根、桑白皮-桑葉等藥對以及蘆根、桑白皮、桑葉等常用組合，提示谷曉紅教授治療小兒感冒重視辛涼透表，清肺護胃。

谷曉紅教授常以肺胃同治治療肺系疾病。小兒感冒屬于溫邪范疇，“溫邪上受，首先犯肺”，“上焦病不治，則傳中焦，胃與脾也”，可見本病病位在肺，與脾胃緊密相關(guān)。以惡寒發(fā)熱、少汗、頭痛為主，則病在衛(wèi)分;以發(fā)熱為主，不惡寒，伴大煩渴、大汗、大便干，則病在氣分，臨床常見衛(wèi)氣同病。吳鞠通《溫病條辨》中描述兒童的生理是“稚陰未充，稚陽未長”，有“易虛易實，易寒易熱”的病理特點。幼兒形氣未充，臟腑嬌嫩，衛(wèi)氣薄弱，易外感六淫邪氣，急易傳變;脾常不足，運化失調(diào)，水反為痰濕，谷反為食滯，故小兒感冒易夾痰、夾滯;復(fù)傷脾胃，脾胃為后天之本，脾胃不足則正氣耗損，母病及子，肺氣虛損，衛(wèi)外不固，抗邪無力，祛邪無能。兒童飲食多樣化，自我控制力弱，又常受到家中長輩的過分關(guān)注，反而導(dǎo)致其喂養(yǎng)不當(dāng)，飲食不節(jié)，則易傷食。中焦升降失調(diào)而成積滯，積滯郁久化熱，素體有熱者，寒邪易從熱化，致溫邪表里同病，使小兒感冒證熱者居多，實證者多于虛證者。故治療上以肺胃同治立法，予以辛涼透表，清肺護胃。

臨床上治療小兒風(fēng)熱感冒的推薦常用方劑是銀翹散，以辛涼解表立法，由金銀花、連翹等清熱解毒之品，牛蒡子、荊芥等疏散邪之品，薄荷、淡豆豉等芳香行氣之品組成，被稱為辛涼平劑。谷曉紅教授認(rèn)為銀翹散遣方精妙、臨床實用，故宣上時以銀翹散辛涼透表為基礎(chǔ)治療上焦肺，結(jié)合臨床上兒童脾常不足、胃常積熱的實際情況，加入調(diào)護脾胃、調(diào)暢胃腸之品，以肺胃同治立法宣上調(diào)中，使肺氣降、脾氣升、胃腑通。呂國凱等[3]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，運用谷曉紅教授的肺胃同治法代表方銀萊湯治療小兒肺胃積熱型感冒，能有效改善發(fā)熱、咳嗽、有痰滯、鼻塞、流黃稠涕、鼻衄、咽紅、睡眠不安、手心熱、面色少華、舌紅、苔黃厚等癥狀。實驗證實，運用肺胃同治法代表方銀萊湯干預(yù)食積復(fù)合流感病毒幼鼠模型，可有效改善小鼠的黏膜免疫功能從而提高抗病毒能力[4]。

上述研究處于藥效學(xué)層面證實谷曉紅教授運用肺胃同治法指導(dǎo)小兒急性上呼吸道感染療效顯著，而其組方的活性成分的研究仍是一片空白，且其作用機制的研究尚未深入。故我們借助中醫(yī)傳承輔助平臺基于層次聚類和新方聚類分析，生成了以連翹、金銀花、荊芥穗、淡豆豉、忍冬藤辛涼透表為核心，輔以炒白術(shù)、白扁豆、萊菔子、生姜等和胃化濕的新組方。為更進一步地研究組方多層次、多環(huán)節(jié)的相關(guān)性，我們使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，獲得組方中藥成分、疾病靶標(biāo)等信息，能夠客觀揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，配伍的協(xié)同作用，活性成分多靶點生物效應(yīng)機制，及藥物作用于疾病的基本分子機制，最終形成“組方-藥物-靶標(biāo)-通路”網(wǎng)絡(luò)。

3.2 新方組合治療小兒感冒的作用機制 應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，得到新方組合的活性成分為195個，靶標(biāo)為1 406個，急性上呼吸道感染的靶標(biāo)為31 312個，經(jīng)交集顯示，藥物-疾病交集靶標(biāo)為1 385個，其中核心靶標(biāo)為300個。這些靶標(biāo)構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)中共存在相互作用4 430項、相關(guān)通路25條，其中與呼吸系統(tǒng)關(guān)系最密切的4條，小兒感冒組方核心靶標(biāo)52個。以此作為原始數(shù)據(jù)分析，我們發(fā)現(xiàn)小兒感冒組方治療小兒急性上呼吸道感染的機制可能與細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞受體信號通路、MAPK信號通路、Toll樣受體信號通路。細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞受體信號通路皆被證實與炎性反應(yīng)反應(yīng)、病毒免疫都密切相關(guān)。小兒急性上呼吸道感染的病原體中病毒占了約90%[1]。鼻病毒、冠狀病毒、腸道病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等病毒侵犯上呼吸道的不同部位誘發(fā)細(xì)胞凋亡從而引起炎性反應(yīng)反應(yīng)。實驗發(fā)現(xiàn)，中藥可通過調(diào)控細(xì)胞凋亡防止病毒增殖，減輕流感病毒感染[6]。故針對細(xì)胞凋亡進行治療或許能成為治療小兒急性上呼吸道感染的一個新興方法。T細(xì)胞受體是T細(xì)胞表面能夠特異性識別抗原的分子，在介導(dǎo)免疫應(yīng)答過程中起重要的作用。T細(xì)胞受體有TCRαβ和TCRγδ 2種類型。Dong等[5]研究表明，在單純皰疹病毒引起上呼吸道感染患者中，T細(xì)胞受體BV家族的CDR3增生，可能在機體抵抗病毒感染的免疫應(yīng)答中具有重要作用。MAPK信號通路是真核細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞外信號到細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，MAPK有4個重要的亞族：ERK、P38、JNK和ERK5，其中，P38MAPK被證實可介導(dǎo)炎性反應(yīng)[6]，因而成為抗炎藥物研究的常用通路。季坤等[7]認(rèn)為祛風(fēng)宣肺中藥可能通過P38MAPK信號通路改善氣道神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，提高感染后咳嗽的治愈率。Toll樣受體是表達于細(xì)胞膜表面跟免疫系統(tǒng)識別微生物有關(guān)的一類模式識別受體，在樹突狀細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞均有表達，被認(rèn)為是病原微生物的主要識別受體[8]。Toll受體能夠刺激T淋巴細(xì)胞的增殖，有利于產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答，參與機體急性上呼吸道炎性反應(yīng)反應(yīng)的病理生理過程[9]。Toll受體能夠激活胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，引起促炎因子IL-6、IL-1、TNF-α和IL-12分泌，從而介導(dǎo)免疫[10]。Fransson等[11]發(fā)現(xiàn)鼻炎患者的TLR2、TLR4高表達，推測Toll受體參與鼻腔黏膜免疫炎性反應(yīng)反應(yīng)從而發(fā)揮抗感染作用。

研究表明，組方類似的復(fù)方感毒清顆?？赡芡ㄟ^調(diào)控Toll樣受體信號通路關(guān)鍵靶點TLR3、TLR7、TLR8、TLR9、TRAF6、IRF3、IRF7、IRF8、c-Jun、NF-κB蛋白的表達治療上呼吸道感染[12]。團隊前期的研究結(jié)果表明，胃腸積熱大鼠幼鼠呼吸道感染后腸組織MyD88、MD2、NF-κB、IkBα低表達，TLR9表達升高，同時腸道菌群紊亂[13-14]。推測胃腸積熱證態(tài)下的菌群失調(diào)可能引起益生菌競爭使致病菌致病能力更集中[15]，激活腸道Toll受體模式識別受體蛋白，引起機體免疫-炎性反應(yīng)反應(yīng)進一步加重機體炎性反應(yīng)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)得出的小兒感冒新方組合可能作用機制與目前的相關(guān)實驗研究結(jié)果較為一致，提示研究者Toll樣受體與呼吸道疾病關(guān)系密切，Toll受體信號通路可作為研究急性上呼吸道感染治療的新靶點。

3.3 總結(jié)與展望 本研究運用數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，總結(jié)了谷曉紅教授治療小兒急性上呼吸道感染用藥規(guī)律、組方規(guī)律并生成了新組方，初步探討去配伍關(guān)系，并探索了新組方可能存在的作用機制。本研究結(jié)果與目前的相關(guān)實驗研究結(jié)果較為一致，可為小兒感冒組方作用機制的深入研究提供理論依據(jù)，為進一步開發(fā)急性上呼吸道感染治療的新靶點提供思路。由于醫(yī)案存在個體化差異，專家經(jīng)驗存在局限性，僅以數(shù)據(jù)分析谷曉紅教授治療小兒急性上呼吸道感染的內(nèi)在基礎(chǔ)是片面化的。因此，下一步我們應(yīng)該展開大樣本、多維度的臨床觀察、實驗研究來驗證數(shù)據(jù)平臺算法下的谷曉紅教授治療小兒急性上呼吸道感染的用藥規(guī)律及作用機制，從而更加系統(tǒng)科學(xué)地闡述小兒急性上呼吸道感染的治療方法，提高小兒急性上呼吸道感染的臨床療效。數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法相結(jié)合，可以有效獲得基于中醫(yī)基礎(chǔ)的專家經(jīng)驗數(shù)據(jù)化、可視化分析結(jié)果，為臨床治療提供參考依據(jù)，同時為經(jīng)驗方的研究開發(fā)提供借鑒。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南：小兒內(nèi)科分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：164.

[2]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994：93-94.

[3]呂國凱，于河，谷曉紅.銀萊湯加減治療小兒肺胃積熱型感冒40例病例系列研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，38（8）：973-975.

[4]李曉菲，王云輝，甄建華，等.銀萊湯對食積復(fù)合FM1流感病毒感染小鼠黏膜免疫的影響[J].吉林中醫(yī)藥，2017，37（6）：596-600.

[5]Dong LC，Li P，Oenema T，et al.Public TCR use by herpess implexvirus-2-specific human CD8 CTLs[J].JournalofImmunology，2010，184（6）：3063.

[6]查錫良.生物化學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：375.

[7]季坤，馬建嶺，閆妍，等.祛風(fēng)宣肺方對豚鼠咳嗽敏感性增高模型的肺組織病理及磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶的影響[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2017，24（5）：20-24，61.

[8]HashimotoC，HudsonKL，AndersonKV.TheTollgeneofDrosophila，requiredfordorsalventralembryonicpolarity，appearstoencodeatransmembraneprotein[J].Cell，1988，52（2）：269.

[9]張婷，姜南，姚坤，等.樹突狀細(xì)胞與Toll受體研究新進展[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2017，29（7）：839-843.

[10]Jingnan Xu，Chen Bai，Ling Huang，et al.Network pharmacology to dissect the mechanisms of Yinlai Decoction for pneumonia[J].BMCComplementary Medicine and the rapies，2020，0603 online.

[11]Fransson M，Adner M，Erjeflt J，et al.Up-regulation of Toll-likereceptors2，3 and 4 in allergicrhinitis[J].Respiratory Research，2005，6（1）：100.

[12]熊敏，張蔭杰，徐世軍，等.感毒清顆?？寡祖?zhèn)痛作用研究[J].中藥藥理與臨床，2012，28（3）：89-92.

[13]劉鐵鋼，于河，張望，等.銀萊湯對食積肺炎小鼠腸粘膜機械屏障的作用及機制[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（8）：2472-2475.

[14]白辰.TLRs通路在胃腸積熱合并肺炎大鼠幼鼠腸道微生態(tài)紊亂中的作用機制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2018：162.

[15]Probiotics，prebiotics，and synbiotics for the treatment of asthma：Protocol for a systematic review[J].Medicine，98（47）：e17840.

（2019-04-27收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）