對(duì)乙酰氨基酚原料藥生產(chǎn)新工藝

劉超 吳彥資 吳鑫萍

摘 要：對(duì)乙酰氨基酚被廣泛用于退熱和鎮(zhèn)痛。本文以對(duì)硝基苯酚為起始物料，經(jīng)催化氫化、乙?；瓿闪藢?duì)乙酰胺基酚的高效合成。該工藝具有工藝路線短、生產(chǎn)成本低，廢棄物產(chǎn)生少等優(yōu)點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：對(duì)乙酰胺基酚;催化氫化;合成

中圖分類號(hào)：R914.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），又名4-羥基乙酰苯胺，商品名撲熱息痛。本品為白色結(jié)晶性粉末，在熱水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶[1]。其制劑包括片劑、膠囊、注射劑、栓劑、顆粒劑、滴劑、凝膠等。本品能夠抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶的活性，從而減少與體溫調(diào)節(jié)相關(guān)的前列腺素的合成和釋放，其作用與阿司匹林相似，但其藥效與阿司匹林相比更持久，而且刺激性小、過(guò)敏反應(yīng)少。對(duì)乙酰氨基酚還用于合成解熱鎮(zhèn)痛藥貝諾酯等。對(duì)乙酰氨基酚作為非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥，在臨床應(yīng)用中使用廣泛，用藥相對(duì)安全，是原料藥產(chǎn)品中規(guī)模最大的品種之一 [2]。

根據(jù)傳統(tǒng)的藥品注冊(cè)生產(chǎn)工藝，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)主要以對(duì)硝基氯苯為起始物料，經(jīng)過(guò)水解得到對(duì)硝基苯酚中間產(chǎn)品，再經(jīng)鐵屑在酸性條件下還原制得對(duì)氨基苯酚，經(jīng)乙酸酐?；玫綄?duì)乙酰氨基酚。該工藝經(jīng)過(guò)多年發(fā)展和技術(shù)優(yōu)化，成熟度較高，但也有收率低，產(chǎn)品品質(zhì)差，污染物多等明顯缺點(diǎn)[3]。尤其是生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生大量固體廢棄物和廢水，其中苯酚及苯胺含量較高，廢水難以經(jīng)生化系統(tǒng)處理，需要焚燒，固體廢棄物需要按照危險(xiǎn)廢棄物處置，嚴(yán)重污染環(huán)境，處理成本極高。一些研究報(bào)道了一鍋法合成對(duì)乙酰氨基酚的技術(shù)方案[4]，在一定程度上提高了產(chǎn)品收率，但藥品作為特殊商品，在審評(píng)上有特殊要求，合并工藝過(guò)程需要額外的質(zhì)量研究，證明生成的雜質(zhì)能夠有效清除，這些文獻(xiàn)僅在合成工藝上進(jìn)行了改進(jìn)，并未對(duì)工藝變化對(duì)對(duì)乙酰氨基酚成品質(zhì)量影響做合理評(píng)價(jià)。

作為市場(chǎng)需求廣泛的重要原料藥品種，近年來(lái)研究機(jī)構(gòu)對(duì)其合成工藝研究也不斷有新的報(bào)道，主要圍繞成本降低、清潔生產(chǎn)，不斷對(duì)對(duì)乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝進(jìn)行創(chuàng)新研究。本文完成了一種對(duì)乙酰氨基酚原料藥生產(chǎn)工藝，對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，具有廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 ?試劑與儀器

主要試劑：對(duì)硝基苯酚、濃硫酸（98%）、高純氮、氫氣、Pd/C（含Pt5%，含水約50%）、冰乙酸、乙酸酐、純化水，氨水（30%），鹽酸（15%）、純化水。

主要儀器：高壓反應(yīng)釜（威海匯鑫化工機(jī)械），磁力加熱攪拌器（河南予華）;圓盤分析天平（奧豪斯）;真空干燥箱（上海博迅）;抽濾漏斗。

1.2 ?對(duì)乙酰胺基酚的制備

1.2.1 ?對(duì)氨基苯酚的合成

向2L高壓反應(yīng)釜中加入純化水500mL，對(duì)硝基苯酚120g，攪拌條件下緩慢加入濃硫酸80g，Pd/C（5%）催化劑1.2g（折干重量），蓋高壓反應(yīng)釜上蓋擰壓緊螺絲。將反應(yīng)釜抽真空、通氮?dú)庵脫Q重復(fù)3次，再抽真空、通氫氣置換3次。置換完畢，開(kāi)啟反應(yīng)釜?dú)錃忾y門，控制釜內(nèi)壓力0.3-0.4Mpa，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度升100℃，釜內(nèi)壓力降低后開(kāi)啟氫氣針閥及時(shí)補(bǔ)充，保溫反應(yīng)6小時(shí)，停止。反應(yīng)液降至室溫后，用氮?dú)庵脫Q三次，開(kāi)啟反應(yīng)釜。將反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)液抽出，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾除去催化劑。將濾液投入1L三口瓶?jī)?nèi)，開(kāi)啟攪拌，于室溫條件下滴加30%氨水至pH值為11-12，對(duì)氨基苯酚從反應(yīng)體系中析出，繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾得到對(duì)氨基苯酚產(chǎn)品，60℃減壓烘干，產(chǎn)品收率93.1%，液相色譜面積歸一含量99.5%。

1.2.2 ?對(duì)乙酰胺基酚粗品的合成

向500ml三口瓶?jī)?nèi)投入上述對(duì)氨基苯酚，冰乙酸120g，加入對(duì)乙酰胺基酚粗品1.2當(dāng)量的乙酸酐，回流條件下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入純化水120g，亞硫酸鈉0.5g，于室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾得淺黃色固體，收率82.5%，液相色譜面積歸一含量99.8%。

1.2.3 ?對(duì)乙酰胺基酚的合成

將上述粗品用5倍質(zhì)量純化水溶解，加入亞硫酸鈉0.5g，活性炭0.5g脫色，升溫溶解，用15%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5-5.5，過(guò)濾，將反應(yīng)液降至室溫，抽濾，用純化水淋洗濾餅，60℃減壓烘干，即得白色固體對(duì)乙酰氨基酚。收率75.3%，液相色譜面積歸一含量99.98%。

2 ?結(jié)果與討論

根據(jù)上述工藝過(guò)程，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了篩選，結(jié)果如下。

2.1 ?氫化反應(yīng)溫度對(duì)氫化時(shí)間的影響

按照1.2.1中所述反應(yīng)條件，以氫氣壓力不變?yōu)榉磻?yīng)終點(diǎn)，考察了不同反應(yīng)溫度下催化加氫速率的變化情況，研究氫化反應(yīng)溫度對(duì)氫化時(shí)間的影響，結(jié)果見(jiàn)表 1。

由表 1 可知，隨著催化氫化反應(yīng)溫度的升高，氫化時(shí)間有逐漸縮短的趨勢(shì)，當(dāng)氫化溫度低于60℃時(shí)，反應(yīng)進(jìn)展緩慢，溫度達(dá)到80℃后，反應(yīng)時(shí)間趨于穩(wěn)定，氫化時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)產(chǎn)品收率影響較小。其可能的原因是基于反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面的因素，一般反應(yīng)的發(fā)生需要克服一定能量，反應(yīng)溫度提高可以促進(jìn)反應(yīng)發(fā)生，加快反應(yīng)速率。因此，確定的最佳氫化反應(yīng)溫度為80-100℃。

2.2 ?乙酸酐加入量對(duì)對(duì)乙酰氨基酚粗品收率的影響

按照1.2.2中所述反應(yīng)條件，該步工藝過(guò)程為苯胺的乙酰化反應(yīng)，足量的乙酸酐投入能夠使反應(yīng)平衡向產(chǎn)物方向移動(dòng)，提高原料到產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，降低原料殘留，但過(guò)量投入又將造成經(jīng)濟(jì)損失。因此，在固定其他條件的基礎(chǔ)上，篩選了合適的乙酸酐投料量對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表 2。

由表 2 可知，足量的乙酸酐投入能夠促進(jìn)對(duì)氨基苯酚向?qū)σ阴０被拥霓D(zhuǎn)化，隨著乙酸酐投料量增加，對(duì)氨基苯酚的轉(zhuǎn)化率隨之增加，當(dāng)乙酸酐與對(duì)氨基苯酚的投料摩爾比大于1.05：1時(shí)，產(chǎn)品收率基本穩(wěn)定，繼續(xù)增加乙酸酐用量，產(chǎn)品收率不再增加，乙酸酐的投料比例得到了合理控制。因此，選擇乙酸酐與對(duì)氨基苯酚最佳投料摩爾比為1.05：1。

2.3 ?純化水加入量對(duì)對(duì)乙酰胺基酚收率和含量的影響。

按照1.2.2中所述反應(yīng)條件，對(duì)純化水用量進(jìn)行調(diào)整，研究其投入量對(duì)對(duì)乙酰氨基酚粗品收率和質(zhì)量的的影響，結(jié)果見(jiàn)表 3。

由表 3數(shù)據(jù) 可知，加入純化水可以使產(chǎn)品從醋酸反應(yīng)體系中析出，純化水用量增加，產(chǎn)品從反應(yīng)體系中析出越多，但當(dāng)純化水用量超過(guò)120g時(shí)，一些未反應(yīng)的原料和副產(chǎn)品也隨產(chǎn)品一同析出，對(duì)產(chǎn)品含量影響較大，因此，選擇的最佳純化水用量為120g。

2.4 ?對(duì)乙酰氨基酚粗品合成還原劑對(duì)產(chǎn)品顏色的影響

按照1.2.2中所述反應(yīng)條件，對(duì)不同還原劑對(duì)產(chǎn)品外觀的影響進(jìn)行了篩選，結(jié)果見(jiàn)表 4。

由表 4 可知，使用亞硫酸鈉作為還原劑時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚粗品存在部分氧化現(xiàn)象，呈現(xiàn)夾雜有硝基苯的淺黃色或淺棕色，而使用鹽酸羥胺能夠避免氧化發(fā)生。分析可能的原因?yàn)?，亞硫酸鹽作為還原劑時(shí)，還原能力相對(duì)較弱，同時(shí)反應(yīng)體系為酸性，該還原劑加入后，很快轉(zhuǎn)化為亞硫酸，進(jìn)而以二氧化硫的形式從體系中排出，很難起到較好效果，而鹽酸羥胺能夠在酸性條件下穩(wěn)定存在，且還原能力更強(qiáng)，因此具有更好的減緩粗品氧化效果。因此，確定的最佳還原劑為鹽酸羥胺。

2.5 ?對(duì)乙酰氨基酚精制溶劑用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響

按照1.2.3中所述反應(yīng)條件，對(duì)精制溶劑純化水用量進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見(jiàn)表5。

由表 5 可知，當(dāng)使用3倍水對(duì)對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品進(jìn)行精制時(shí)，粗品無(wú)法溶清，使用4倍及以上純化水進(jìn)行精制時(shí)產(chǎn)品收率隨著水量增加降低，因此，選擇的最佳溶劑用量為對(duì)乙酰氨基酚粗品重量的4倍。

3 ?結(jié)論

經(jīng)過(guò)以上試驗(yàn)及分析，確定的最終合成工藝如下：

3.1 ?對(duì)氨基苯酚的合成

向2L高壓反應(yīng)釜中加入純化水500mL，對(duì)硝基苯酚120g，攪拌條件下緩慢加入濃硫酸80g，Pd/C（5%）催化劑1.2g（折干重量），蓋高壓反應(yīng)釜上蓋并擰緊螺絲。將反應(yīng)釜抽真空、通氮?dú)庵脫Q重復(fù)3次，再抽真空，通氫氣置換3次。置換完畢，開(kāi)啟反應(yīng)釜氮?dú)忾y門，控制釜內(nèi)壓力0.3-0.4Mpa，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度升80-100℃，釜內(nèi)壓力降低后開(kāi)啟氫氣針閥及時(shí)補(bǔ)充，保溫反應(yīng)6小時(shí)，停止。反應(yīng)液降至室溫后，用氮?dú)庵脫Q三次，開(kāi)啟反應(yīng)釜。將反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)液抽出，氮?dú)獗Ｗo(hù)下抽濾除去催化劑。將濾液投入1L三口瓶?jī)?nèi)，開(kāi)啟攪拌，于室溫條件下滴加30%氨水至pH值為11-12，對(duì)氨基苯酚從反應(yīng)體系中析出，繼續(xù)攪拌30分鐘，抽濾得到對(duì)氨基苯酚產(chǎn)品，60℃減壓烘干，產(chǎn)品收率93.1%，液相色譜面積歸一含量99.5%。

3.2 ?對(duì)乙酰胺基酚粗品的合成

向500ml三口瓶?jī)?nèi)投入上述對(duì)氨基苯酚，冰乙酸120g，加入對(duì)氨基苯酚1.05當(dāng)量的乙酸酐，回流條件下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系加入純化水120g，鹽酸羥胺0.5g，于室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾得白色固體，收率82.5%，液相色譜面積歸一含量99.8%。

3.3 ?對(duì)乙酰胺基酚的合成

將上述粗品用4倍質(zhì)量純化水溶解，加入亞硫酸鈉0.5g，活性炭0.5g脫色，升溫溶解，用15%鹽酸調(diào)節(jié)pH值至5-5.5，過(guò)濾，將反應(yīng)液降至室溫，抽濾，用純化水淋洗濾餅，60℃減壓烘干，即得白色固體對(duì)乙酰氨基酚。收率79.2%，液相色譜面積歸一含量99.98%。

產(chǎn)品綜合收率為60.8%，最終產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果符合中國(guó)藥典2020年版下對(duì)乙酰氨基酚的質(zhì)量要求。

參考文獻(xiàn)

[1] ?中國(guó)藥典2020年版第二部386頁(yè).

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[4] 李洪娟， 關(guān)聰聰，任小亮，王淑芳，王延吉. 硝基苯加氫一鍋法合成對(duì)乙酰氨基苯酚[J]. 化學(xué)反應(yīng)工程與工藝，2017，33（6）： 249-254.