新型冠狀病毒疫苗的研究進展

鄧強，王子晨，吳沁，郭城，陸家海*

（1.中山大學公共衛(wèi)生學院熱帶病防治研究教育部重點實驗室One Health研究中心∥廣東省重大傳染病預防和控制技術研究中心，廣東廣州 510080；2.美國加州大學歐文分校公共衛(wèi)生學院，加州爾灣92697；3.美國哥倫比亞大學公共衛(wèi)生學院，紐約 10032）

2019年12月31日中國首次報道了由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）2型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒?。–orona Virus Disease 2019，COVID-19）［1］.COVID-19幾乎對全球所有的國家都造成破壞性的影響，據(jù)中山大學One Health研究中心新發(fā)傳染病預警系統(tǒng)［2］的實時數(shù)據(jù)顯示，截至2020年9月29日，全球死亡病例超過100萬例（國內4 746人，國外100.957 7萬人），累計確診病例超過3 000萬例（國內9.106 1萬人，國外3 353.030 3萬人）［2］.該病毒的傳播性和致病性強、危害性大，目前暫時沒有針對SARS-CoV-2的特異性抗病毒藥物或疫苗，全球有78億人面臨SARS-CoV-2感染以及COVID-19發(fā)病和死亡的風險，人們期盼開發(fā)出有效和安全的COVID-19疫苗（以下簡稱“新冠疫苗”）來遏制這場COVID-19大流行.在全球范圍內，科研人員在爭分奪秒地研發(fā)新冠疫苗，目前已有180多種新冠疫苗處于不同的開發(fā)階段，其中9種新冠疫苗正在進行Ⅲ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗證明有效和安全的疫苗可能在2021年進入市場［3］.本文就疫苗的研發(fā)、新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗國內外現(xiàn)狀及其面臨的挑戰(zhàn)進行綜述.

1 疫苗的研發(fā)

從開始獲取病毒到完成疫苗Ⅲ期臨床試驗的整個過程稱為疫苗的研發(fā)階段，包括5部分：實驗室研制，臨床前研究，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗（表1）.傳統(tǒng)疫苗的研制需要較長時間，通常為12～15年.近年來，隨著技術的進步，疫苗研發(fā)速度也大為提升，但是一般情況下也需要2～5年的時間［4］.

表1 疫苗的研發(fā)階段Table 1 Vaccine development

疫苗的設計是基于對病原體與機體相互作用機制的充分了解，而這個過程需要相當漫長的時間.獲得疫苗初產品后，在正式進入臨床試驗前的一個重要流程是進行臨床前研究，它是決定疫苗是否能進行人體試驗的關鍵，主要包括疫苗的生產工藝設計，有效性、穩(wěn)定性和安全性等方面的考察.其中疫苗生產工藝的設計與評估極其重要，它直接影響到產品的質量與安全性［5］.臨床前研究階段主要是通過構建細胞和動物模型進行相關實驗，動物模型通常為鼠、兔子和靈長類動物（通常為恒河猴）等［6］.通過觀察和評價疫苗對動物或細胞的影響，決定其是否能進一步進行人體的接種.在這一階段之后，申請一種試驗性新藥（investigational new drug，IND），并進行Ⅰ期臨床試驗，≤100例成人受試者，試驗順序是先成人后兒童再嬰幼兒，以評估其安全性和耐受性，并獲得一些免疫原性數(shù)據(jù)，大約歷時2年.SARS疫苗經(jīng)歷了1年4個月才進入臨床Ⅰ期臨床試驗［7］.如果前期結果比較理想，并且資金充足，那么候選疫苗將進入Ⅱ期臨床試驗，也就是擴大樣本（300例健康受試者）的隨機、雙盲和對照試驗，以進一步確定劑型、劑量、免疫程序及途徑，評估免疫原性和安全性，大約歷時2年.中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）疫苗經(jīng)歷了6年才進入Ⅱ期臨床試驗［8］.第二階段評估過后，即進入Ⅲ期臨床試驗（一般受試者為數(shù)千至幾萬例），一般采取隨機、雙盲和對照試驗方法，以充分評估其有效性與安全性，大約歷時2年.Ⅲ期臨床試驗進展的快慢受很多因素影響，例如受試者人數(shù)、組數(shù)和結果等.該階段也是疫苗獲得上市前的最后一輪試驗.如果第三階段的結果滿足預期的目標，則向監(jiān)管機構提交生物制品許可證申請.疫苗允許上市后，還需要通過Ⅳ期臨床試驗進一步評價其在人群中的實際預防效果及觀察不良事件的發(fā)生［9］.可見，從疫苗的研發(fā)到上市是一個復雜而漫長的過程，同時每一階段的評估都是極其重要的.只有當研發(fā)人員評估疫苗失敗的風險較低，而且疫苗仍然有市場價值時，疫苗研發(fā)才會從前一個步驟推進到下一個步驟.

2 新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗國內外現(xiàn)狀

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）統(tǒng)計數(shù)據(jù)（https：//www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines），全球有超過180多種候選新冠疫苗目前正在開發(fā)中［10］.2020年1月初，首個新型冠狀病毒的基因序列公布并可用，新冠疫苗開始研發(fā).2020年3月，Moderna［3］研發(fā)首個mRNA-1273疫苗進入人體試驗（Ⅰ期臨床試驗）.2020年9月，全球已經(jīng)有9款新冠疫苗進入了Ⅲ期臨床試驗，即進入了批量生產前的最后一輪大規(guī)模人群試驗，包括4種腺病毒載體疫苗（Ad26COVS1、ChAdOx1nCOV-19、Gam-COVID-Vac和Ad5-nCoV）、3種滅活疫苗（BBIBP-CorV、PiCoVacc和Vero cell）和2種mRNA疫苗（mRNA-1273和BNT162b1）（表2）.現(xiàn)對截至2020年9月29日國內外進入Ⅲ期臨床試驗的新冠疫苗的相關信息進行回顧.

表2 全球共9種新冠疫苗進入了Ⅲ期臨床試驗（截至日期2020年9月29日）Table 2 A total of 9 COVID-19 vaccines worldwide have entered PhaseⅢclinical trials（2020-09-29）

2.1 新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗國內現(xiàn)狀

2.1.1 滅活疫苗

秦川團隊研發(fā)的滅活疫苗PiCoVacc是全球首個公開動物實驗結果的新冠疫苗.滅活疫苗也稱全病毒疫苗，是通過β-丙內酯、福爾馬林、加熱和化學方法等手段處理，進行滅活和純化制備成的疫苗，滅活疫苗可由整個病毒組成，也可由其裂解片段組成［21］.滅活的病毒失去了其致病性，保留了病毒衣殼的主要抗原特性，通過激發(fā)動物的體液免疫達到免疫效果.在面對新發(fā)傳染病時，滅活疫苗研發(fā)的工藝路線較為成熟，各個質量控制點和評價方法更為明確，規(guī)?；a工藝對接容易［22］.PiCoVacc是一種純化滅活的SARS-CoV-2病毒候選疫苗，將SARS-CoV-2（HB02菌株）接種于非洲綠猴腎細胞（Vero cell）中，然后培養(yǎng)、收獲、滅活、澄清、濃縮、純化和添加佐劑.該疫苗可在小鼠、大鼠和非人類靈長類動物中誘導SARSCoV-2特異性中和抗體，以抵抗SARS-CoV-2病毒攻擊，而未觀察到抗體依賴性增強或免疫病理的惡化，研究結果支持針對人類新冠疫苗的臨床開發(fā)［4］.2020年4月16日，中國北京科興中維公司（Sinovac，簡稱北京科興中維）開展了一項隨機、雙盲和安慰劑對照的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，新冠疫苗和安慰劑均由Sinovac制造，在中國江蘇招募744名受試者，其中Ⅰ期144名，Ⅱ期600名，評估PiCoVacc疫苗在18至59歲健康成年人中的安全性和免疫原性，于2020年7月10日完成Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，研究結果表明：與安慰劑相比，無3級不良反應報告，該疫苗的安全性極佳［23］.但是對于主要的免疫原性結果，Ⅰ/Ⅱ期研究的中期報告缺乏抗體持續(xù)性應答的數(shù)據(jù)，無法評估新冠疫苗接種后的保護時間.為解決這些存在的重要問題，Sinova公司與巴西布坦坦研究所（Butantan Institute）簽署了合作協(xié)議，在依法合規(guī)的基礎上，共同實施Ⅲ期臨床試驗，這項研究是一項針對18歲以上的成年人（醫(yī)療保健機構工作的專業(yè)人員）進行的Ⅲ期臨床試驗，以評估PiCoVacc疫苗對醫(yī)療保健專業(yè)人員的功效和安全性，預計在巴西招募8 870名受試者，于2020年7月21日接種工作有序進行，目前觀察疫苗的安全性良好，沒有發(fā)生嚴重不良反應，預計試驗于2021年10月結束［24］.

BBIBP-CorV是一種β丙內酯滅活的SARSCoV-2病毒候選疫苗，該疫苗可在小鼠、大鼠、豚鼠、兔子和非人類靈長類動物（食蟹猴和恒河猴）中誘導高水平的中和抗體，以提供針對SARSCoV-2的保護，未檢測到抗體依賴性的感染增強作用，研究結果支持在臨床試驗中進一步評估［12］.2020年4月28日，北京生物制品研究所開展了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，預計在河南商丘招募2 128名受試者，其中Ⅰ期為480名，Ⅱ期為1 648名［25］.對不同年齡人群接種不同劑量BBIBPCorV疫苗后，觀察和評價該疫苗在相應年齡健康人群中的安全性和免疫原性，預計試驗完成時間為2021年11月28日.2020年9月16日，中國生物技術股份有限公司與阿根廷簽署了合作協(xié)議，在依法合規(guī)的基礎上，共同實施Ⅲ期臨床試驗，預計在阿根廷招募3 000名受試者，評估18至85歲的阿根廷健康人群中BBIBP-CorV疫苗的功效、免疫原性和安全性，預計臨床試驗在2021年12月1日結束［26］.

2020年4月11日，武漢生物制品研究所和國藥集團共同開展了SARS-CoV-2滅活疫苗（Vero cell）Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，預計在中國河南招募1 456名受試者，其中Ⅰ期288名，Ⅱ期1 168名，對不同年齡人群接種不同劑量疫苗后，觀察和評價疫苗在相應年齡健康人群中的安全性和免疫原性，預計試驗完成時間為2021年11月21日［27］.目前Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果表明，疫苗能在人群中有效地誘導產生中和抗體，中和抗體水平也與其他新冠疫苗研究報道的數(shù)據(jù)水平相當，證實了該疫苗具有良好的免疫原性［13］.2020年7月16日，中國生物技術股份有限公司與阿聯(lián)酋阿布扎比簽署了合作協(xié)議，在依法合規(guī)的基礎上，共同實施Ⅲ期臨床試驗，預計在阿聯(lián)酋阿布扎比招募1.5萬名受試者（1萬名接種實驗性疫苗，5 000名注射安慰劑），評估大于18歲的阿聯(lián)酋阿布扎比健康人群中SARS-CoV-2滅活疫苗的功效、免疫原性和安全性，預計臨床試驗在2021年7月15日結束［28］.

2.1.2 腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗是以腺病毒作為載體，用基因工程技術將外源保護性抗原基因插入到病毒基因組內并轉染細胞獲得重組病毒，獲得的重組病毒能在機體內表達目的蛋白，并誘導產生相應抗體，從而達到免疫接種的目的［29］.2020年3月16日，軍事科學院軍事醫(yī)學研究院（生物工程研究所）中國工程院院士陳薇團隊牽頭研發(fā)的腺病毒載體疫苗Ad5-nCoV進入Ⅰ期臨床試驗，預計在中國武漢招募108名受試者（18至60歲的健康成年人），按劑量遞增接種Ad5-nCoV疫苗，預計臨床試驗完成時間為2020年12月31日［30］.2020年4月12日，陳薇院士團隊和康希諾生物股份公司合作開展了Ⅱ期臨床試驗，旨在評估18歲以上健康成年人接種Ad5-nCoV疫苗后的安全性和免疫原性.500位志愿者分為3組，在湖北省武漢市分別接受低劑量、中劑量的Ad5-nCoV疫苗接種和安慰劑注射，然后進行免疫后不良反應監(jiān)測、SARS-CoV-2病毒的S蛋白特異性抗體滴度和特異性中和抗體滴度監(jiān)測［18］，預計完成時間為2021年1月31日［31］.Ⅱ期臨床試驗初步報告，在健康成年人中，T細胞反應在Ad5-nCoV疫苗接種后第14天達到峰值，抗體在第28天達到峰值［32］.2020年9月15日，陳薇院士團隊與巴基斯坦簽署了合作協(xié)議，共同實施Ⅲ期臨床試驗，預計在巴基斯坦招募4萬名受試者（實驗組2萬名，安慰劑組2萬名）［28］，旨在評估Ad5-nCoV疫苗在18歲以上成人中的療效、安全性和免疫原性，預計臨床試驗在2022年1月30日結束［33］.

2.2 新冠疫苗Ⅲ期國外臨床試驗現(xiàn)狀

2.2.1 mRNA核酸疫苗

全球首個新冠核酸疫苗mRNA-1273由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）與美國生物科技公司莫德納（Moderna）合作研發(fā)完成.mRNA疫苗是指將編碼某種抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA）直接轉移到動物體內，通過宿主表達系統(tǒng)合成抗原蛋白，誘導宿主對該抗原蛋白產生免疫應答，以達到預防和治療疾病的目的，包括DNA疫苗和RNA疫苗［34］.mRNA-1273是一種基于新型的脂質納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）封裝的mRNA的新冠疫苗，可編碼SARS-CoV-2的全長，融合前穩(wěn)定的刺突蛋白（S）［34］.刺突蛋白是病毒感染宿主細胞的關鍵所在，也是研發(fā)SARS冠狀病毒疫苗和MERS冠狀病毒疫苗時的靶點.Moderna公司的mRNA疫苗研發(fā)，跳過了動物實驗階段，直接在原MERS疫苗的研究基礎上進行研發(fā).2020年3月16日，NIH開展了針對男性和未懷孕女性的Ⅰ期臨床試驗，預計在美國佐治亞州、馬里蘭和華盛頓招募120名受試者，預計臨床試驗完成時間為2021年11月22日［35］.2020年5月29日，Moderna公司開展了Ⅱ期臨床試驗，預計在美國佐治亞州、堪薩斯州、密蘇里州、內布拉斯加州、北卡羅來納州、南達科他州、德克薩斯州和猶他州招募600名受試者，評估18歲及以上成年人中mRNA-1273疫苗的安全性、反應原性和免疫原性，預計臨床試驗完成時間為2021年8月［36］.Ⅱ期臨床試驗結果表明：mRNA-1273疫苗可在所有參與者中誘導抗SARS-CoV-2免疫反應，未發(fā)現(xiàn)限制試驗的安全性問題，研究結果支持該疫苗的進一步開發(fā)［34］.2020年7月27日，實施Ⅲ期臨床試驗，預計在美國招募3萬名受試者，旨在評估第二次mRNA-1273給藥后長達2年預防COVID-19的功效、安全性和免疫原性，預計2022年10月27日結束［37］.

BNT162b1是脂質納米顆粒配制的，核苷修飾的mRNA疫苗，編碼SARS-CoV-2的三聚受體結合域（RBD）［20］.2020年9月9日，德國生物技術公司（BioNTech）和美國輝瑞公司（Pfizer）開展了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，在德國招募120名受試者，預計臨床試驗完成日期2021年12月［38］.Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果初步表明，在45位健康的18～55歲成年人中接種BNT162b1疫苗后血清中和抗體滴度為COVID-19恢復期成年人血清的1.9～4.6倍，且中和抗體滴度隨疫苗劑量的增加而增加，這些結果支持BNT162b1疫苗的進一步臨床評估［20］.2020年4月29日，實施了Ⅲ期臨床試驗，預計在美國、土耳其、巴西和阿根廷招募4.399 8萬名受試者，旨在針對健康人群接種疫苗后的安全性、免疫原性和功效進行研究，預計2022年11月14日完成臨床試驗［4］.

2.2.2 腺病毒載體疫苗

牛津大學（University of Oxford）和阿斯利康公司（AstraZeneca）研發(fā)的腺病毒載體疫苗ChAdOxnCoV-19，是一種基于非復制、無穩(wěn)定突變和存在多堿性裂解位點的黑猩猩腺病毒表達的野生型刺突蛋白.于2020年6月24日開展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，總共在美國招募2 000名受試者，預計完成后續(xù)追蹤日期到2021年12月30日.Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的初步報告，單劑量可引發(fā)針對SARS-CoV-2的體液和細胞免疫應答，加強免疫可增強中和抗體的效價，未發(fā)現(xiàn)與ChAdOxnCoV-19相關的不良事件［39］.2020年8月17日，AstraZeneca開展了Ⅲ期臨床試驗，在美國招募3萬名受試者，旨在確定AZD1222（一種非復制型ChAdOx1載體疫苗）的安全性、功效和免疫原性，預計臨床試驗于2022年10月5日完成［16］.

2020年6月17日，俄羅斯聯(lián)邦衛(wèi)生部Gamaleya流行病學和微生物研究所開展了“一項針對Gam-COVID-Vac疫苗的安全性、耐受性和免疫原性的研究（Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗）”，在俄羅斯招募76名受試者，于2020年8月10日完成臨床試驗［40］.研究結果表明：Gam-COVID-Vac疫苗在參與者中引起強烈的體液和細胞免疫應答，具有良好的安全性，但需要進一步研究對預防COVID-19的有效性［17］.于2020年9月7日開展了Ⅲ期臨床試驗，將在俄羅斯招募4萬名18歲以上的志愿者，將他們隨機分為兩組（3∶1），接受Gam-COVID-Vac疫苗的試驗組志愿者3萬名，接受安慰劑的志愿者1萬名，旨在評估新冠疫苗對預防COVID-19的功效、安全性和免疫原性，預計臨床試驗完成日期為2021年5月1日［41］.

2020年7月15日，強生公司（Johnson&Johnson）開展了“一項隨機、雙盲和安慰劑對照的I/IIa期臨床試驗，評估腺病毒載體疫苗Ad26COVS1在18至55歲和65歲以上的成年人中的安全性和免疫原性”，預計在美國和比利時招募1 045名參加者，預計完成日期2023年11月20日［42］.2020年9月7日開展了Ⅲ期研究，在美國、阿根廷、巴西、智利、哥倫比亞、墨西哥、秘魯、菲律賓和南非招募6萬名參與者，旨在評估Ad26.COV2.S在18歲以上成年人中預防COVID-19的療效和安全性，預計臨床試驗完成日期2023年3月10日［43］.

3 新冠疫苗預期問題和面臨的挑戰(zhàn)

3.1 抗體依賴性增強

疫苗的一些毒副作用可能會在Ⅲ期臨床試驗期間才會出現(xiàn)，常見的一種毒副作用就是抗體依賴性增強（antibody dependent enhancement，ADE）.ADE指某些病毒在體內預先存在的非中和性或中和性差的抗體協(xié)助下，其復制或感染能力顯著增強［44］.在體內條件下，中和抗體定義為無需任何其他支持即可防止病毒進入或融合的抗體.中和抗體可以阻斷病毒的受體-配體相互作用，從而使病毒從宿主中清除［45］.當這些保護性抗體加速疾病的病理狀態(tài)時，這種現(xiàn)象就稱為ADE.抗體的親和力、濃度、特異性和同種型等幾個因素均與ADE有關［46］.增加中和抗體的親和力或濃度可以減輕ADE，而增加非中和抗體的濃度則可以導致ADE；中和抗體的濃度較低或親和力較低，也會發(fā)生ADE［47］.目前對SARS-CoV-2病毒尚無明確的認知，因而尚不清楚ADE在SARS-CoV-2中的作用，但其他冠狀病毒疫苗ADE已有相關報道.1980年，在貓傳染性腹膜炎病毒（feline infections peritonitis virus，F(xiàn)IPV）中報道了ADE，F(xiàn)IPV是一種在野貓和家貓中高度流行的alpha冠狀病毒［48］；在寨卡病毒感染中，預先存在的登革病毒抗體具有致病性［49］；對MERS-CoV感染的兔子進行被動免疫導致炎癥反應增強［50-51］；呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗臨床試驗期間出現(xiàn)ADE［52］.因此，在研發(fā)SARS-CoV-2疫苗期間，必須對疫苗的ADE進行適當考慮，從而開發(fā)出更安全和有效的疫苗.

3.2 上市后的安全性監(jiān)測

與疫苗相關的一些嚴重不良反應事件很少發(fā)生或在疫苗上市后才發(fā)生.例如1976年研究者發(fā)現(xiàn)，每10萬名公眾接種流感疫苗，就大約存在1例吉蘭-巴雷綜合征（GBS）［53］.為快速檢測、報告和解決此類不良反應事件，建立全面的安全監(jiān)控系統(tǒng)將變得至關重要［54］.人類發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒至研發(fā)新冠疫苗的時間僅僅9個月，接種疫苗后，受試者血清中抗體維持在較高水平，這提示了疫苗可能會有比較長期的保護作用，但每款疫苗接種后的保護時間有多長，還需要做長期、大量的研究工作.目前Ⅲ期臨床試驗證明安全和有效的新冠疫苗很可能在2021年進入市場.在尚不能證明新冠疫苗有效保護期的情況下，如何進行疫苗上市后監(jiān)測將成為該階段的一個難題，針對此難題可以借鑒2009年流感大流行時期，H1N1流感疫苗上市后時所實施的監(jiān)測模式：（1）通過聯(lián)邦和私營部門數(shù)據(jù)庫的結合，建立了更廣泛用于監(jiān)控疫苗安全性的系統(tǒng)，主動監(jiān)測數(shù)百萬劑疫苗的安全性；（2）政府和非政府專家組成評估小組，每兩周至少審查一次數(shù)據(jù)，以確保使用的疫苗的安全性；（3）整合資源（電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)），便于疾病預防控制中心（CDC）和合作伙伴交流和分析有關疫苗的安全性［55］.

4 展望

全球COVID-19疫情仍在繼續(xù)，快速開發(fā)新冠疫苗已成為當務之急.截至2020年9月29日，全球已經(jīng)有9種新冠疫苗進入Ⅲ期臨床試驗，4種腺病毒載體疫苗（美國1，英國1，中國1，俄羅斯1）、3種滅活疫苗（中國）和2種核酸疫苗（美國和德國）.據(jù)中國和美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫資料顯示，2020年4月29日，mRNA 核酸疫苗BNT162b1率先于美國、土耳其、巴西和阿根廷開始Ⅲ期臨床試驗.預計在2021年5月1日腺病毒載體疫苗Gam-COVID-Vac率先在俄羅斯完成Ⅲ期臨床試驗.目前，我國新冠疫苗研發(fā)工作總體上處于領先地位，已有4種新冠疫苗進入Ⅲ期臨床研究階段，分別在阿根廷（BBIBP-CorV）、巴西（Vero cell）、阿聯(lián)酋（PiCoVacc）和巴基斯坦（Ad5-nCoV）開展Ⅲ期臨床試驗，并均已開始入組工作，接種工作有序進行，已接種了約6萬名受試者安全性良好，當前尚無嚴重不良反應的報告［56］.目前，全球新冠疫苗研發(fā)呈現(xiàn)謹慎積極的態(tài)勢，未來存在許多不確定性因素，仍需高度關注在疫苗研發(fā)過程中可能發(fā)生的一些毒副作用，從而開發(fā)出更安全和有效的疫苗.盡管存在各種困難與挑戰(zhàn)，但研發(fā)人員正在以前所未有的速度開發(fā)對抗COVID-19的疫苗，Ⅲ期臨床試驗證明安全和有效的疫苗很可能在2021年進入市場.但即使疫苗上市后，還應以實現(xiàn)安全有效的疫苗為目標，針對疫苗安全性建立全面的監(jiān)測系統(tǒng)，從而快速安全地打贏抗擊COVID-19大流行的戰(zhàn)役.展望未來，期望能開發(fā)出可普遍應用于其他冠狀病毒的通用疫苗，從而應對未來可能出現(xiàn)的冠狀病毒引起的新發(fā)傳染病［57］.