右美托咪定作為佐劑用于肝癌手術(shù)患者腹橫肌平面阻滯的效果評估

黃海明，陳瑞霞，袁圓，葉西就

我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率很高，每年新發(fā)和死亡病例均占全球的一半以上［1，2］。肝癌手術(shù)，尤其是開腹手術(shù)的創(chuàng)傷大、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)劇烈，患者術(shù)后康復(fù)緩慢，并發(fā)癥多，醫(yī)療成本高。加速康復(fù)外科（enhanced recovery after Surgery，ERAS）指南推薦，區(qū)域阻滯復(fù)合全身麻醉是腹部手術(shù)的首選麻醉方法，區(qū)域阻滯是多模式鎮(zhèn)痛的基石［3，4］。腹橫肌平面（transversus abdominis plane，TAP）阻滯是近十年發(fā)展起來的區(qū)域阻滯方法，能為腹部手術(shù)提供滿意的鎮(zhèn)痛，且操作安全快速，幾乎沒有禁忌證，與其它區(qū)域阻滯方法比較有獨特的優(yōu)勢［5］。我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)，超聲引導(dǎo)肋緣下TAP 阻滯的鎮(zhèn)痛平面可以完全覆蓋開腹肝癌切除術(shù)的切口，但單次給藥的作用時間有限［6］。右美托咪定是高選擇性的α2 受體激動劑，有收縮血管、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降低交感活性和免疫調(diào)節(jié)等作用。右美托咪定局部給藥可增強椎管內(nèi)阻滯、尺神經(jīng)阻滯、坐骨神經(jīng)阻滯等區(qū)域阻滯的效果，但能否增強TAP 阻滯的效果尚無充分的依據(jù)［7-9］。本試驗擬選擇實施開腹肝癌切除術(shù)的患者為研究對象，首次在患者清醒狀態(tài)下觀察不同劑量的右美托咪定混合羅哌卡因用于肋緣下TAP 阻滯的效果，為肝癌手術(shù)患者實施TAP 阻滯時選擇合適的佐劑提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇 2016 年 6 月到 2016 年 12 月?lián)衿谛虚_腹肝癌切除術(shù)的成年患者60 例為研究對象，試驗方案獲得中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（審批號：201630），所有患者均簽署了知情同意書。入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷為原發(fā)性肝癌，腫瘤病灶最大直徑（或直徑總和）小于10 cm，腫瘤數(shù)目少于3 個，Child-Pugh 肝功能分級 A 或 B。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤侵犯血管或肝外轉(zhuǎn)移、再次手術(shù)；糖尿??；心動過緩；肝腎功能不全；器質(zhì)性心肺腦疾??；凝血功能異常；穿刺部位感染；周圍神經(jīng)病變；對試驗藥物過敏。

1.2 隨機分組

根據(jù)TAP 阻滯的局麻藥液中所含右美托咪定的劑量大小，采用隨機數(shù)字表法，將60 例患者隨機分為 R、D0.5 和 D1.0 三組，每組 20 例。所有患者均在局麻下行超聲引導(dǎo)雙側(cè)肋緣下TAP 阻滯，R 組注入0.5%羅哌卡因40 mL，D0.5 組注入等量的局麻藥和右美托咪定0.5 μg/kg，D1.0 組注入等量的局麻藥和右美托咪定1.0 μg/kg。

1.3 方法

患者入室后，開通外周靜脈通道，監(jiān)測心電圖、心率、血壓、血氧飽和度和意識深度（NI），橈動脈置管測有創(chuàng)動脈壓。腹部常規(guī)消毒鋪巾，在0.5%利多卡因局部浸潤阻滯下，行雙側(cè)肋緣下兩點法TAP 阻滯，于胸骨旁線和腋前線位置分別注入局麻藥液10 mL。TAP 阻滯在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，選擇高頻線陣探頭，采用平面內(nèi)技術(shù)，當(dāng)針尖到達(dá)腹橫筋膜平面，回抽無血、無氣后，各組注入相應(yīng)的局麻藥液或局麻藥+右美托咪定混合液。所有TAP 阻滯操作均由同一位經(jīng)驗豐富的麻醉醫(yī)生來實施。

評估TAP 阻滯的效果后，進(jìn)行全憑靜脈麻醉誘導(dǎo)和靜吸復(fù)合麻醉維持。術(shù)中根據(jù)血壓、心率和NI 來調(diào)節(jié)麻醉藥和血管活性藥的用量，維持NI在D1～D2水平和血壓、心率波動范圍在基礎(chǔ)值的-20%～+20%。術(shù)畢時靜脈注射舒芬太尼0.1 μg/kg，以減輕瑞芬太尼停藥后痛覺敏化的程度，隨后啟用靜脈鎮(zhèn)痛泵，配方為：舒芬太尼200 μg，生理鹽水稀釋至200 mL，背景劑量為2 mL/h，鎖定時間15 min，PCA 2 mL，每小時最大容量為6 mL。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）TAP 阻滯的起效時間和持續(xù)時間

TAP 阻滯完成后，每隔1 min 用針刺法測試上腹部皮膚（T9 肋間神經(jīng)支配的皮區(qū)）的痛覺是否存在，以阻滯藥物注射完畢到皮膚痛覺消失的時間作為TAP 阻滯的起效時間，以阻滯藥物注射完畢到手術(shù)切口出現(xiàn)疼痛的時間作為TAP 阻滯的持續(xù)時間。起效時間左右兩側(cè)單獨統(tǒng)計，因此總的樣本量=患者例數(shù)×2。

（2）患者NI、心率（HR）和平均動脈壓（MAP）的變化

連續(xù)監(jiān)測并記錄TAP 阻滯前和阻滯后5 min、10 min、20 min、30 min 的NI、HR 和MAP。

（3）術(shù)后蘇醒速度和鎮(zhèn)痛藥用量

記錄患者自主呼吸恢復(fù)時間、氣管導(dǎo)管拔除時間和PACU 停留時間，統(tǒng)計術(shù)后24 h 內(nèi)所需的鎮(zhèn)痛藥用量。

（4）TAP 阻滯相關(guān)并發(fā)癥

統(tǒng)計患者住院期間局麻藥中毒反應(yīng)、腹壁血腫、神經(jīng)損傷、腹腔內(nèi)臟器損傷、穿刺點感染等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用頻數(shù)、百分比描述，采用卡方檢驗或精確概率法進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，先進(jìn)行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，滿足要求者采用方差分析，未滿足要求者采用秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)均以雙側(cè)檢驗α＜0.05 表示具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

三組患者的一般情況見表1，其年齡、性別比例、身高、體質(zhì)量和ASA 分級組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞ 0.05）。

表1 患者的一般情況

2.2 TAP 阻滯的起效時間和持續(xù)時間

D1.0 組的起效時間明顯快于R 組和D0.5 組（P＜0.05），D0.5 組明顯快于R 組（P＞0.05）。D1.0 組的持續(xù)時間明顯長于R 組和D0.5組（P＜0.05），D0.5組明顯長于R 組（P＜0.05），如表2 所示。

表2 TAP 阻滯的起效時間和持續(xù)時間比較

2.3 患者 NI、HR 和 MAP 的變化

R組患者的NI、HR和MAP在TAP阻滯前、后無明顯變化。D0.5 組患者的NI 在TAP 阻滯后20 min開始下降，D1.0 組患者的NI 在TAP 阻滯后10 min開始下降。三組患者30 min 的NI 兩兩比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），所有患者均可喚醒。D0.5 組和D1.0 組的HR、MAP 變化趨勢與NI 一致，D0.5、D1.0兩組的HR 和MAP 明顯低于 R 組（P＜0.05），如表3所示。

2.4 術(shù)后蘇醒速度和鎮(zhèn)痛藥用量

術(shù)后自主呼吸恢復(fù)時間、氣管導(dǎo)管拔除時間和PACU 停留時間組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。D1.0 組術(shù)后48 h 內(nèi)的鎮(zhèn)痛藥用量少于D0.5 組和R組（P＜0.05），D0.5 組和R 組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，如表4 所示。

2.5 TAP 阻滯相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率

三組患者在住院期間均未發(fā)生局麻藥中毒反應(yīng)、腹壁血腫、神經(jīng)損傷、腹腔內(nèi)臟器損傷、穿刺點感染等并發(fā)癥。

3 討 論

TAP 阻滯的作用時間與局麻藥的濃度、容量、是否置管和佐劑的使用有關(guān)。在局麻藥安全劑量的范圍內(nèi)，單次給藥法TAP 阻滯的作用時間較短，難以滿足腹部大手術(shù)鎮(zhèn)痛時間的需求。在TAP 內(nèi)留置導(dǎo)管連續(xù)阻滯可以延長鎮(zhèn)痛時間，但其操作和管理復(fù)雜，且存在導(dǎo)管脫出、穿刺點和手術(shù)傷口感染的風(fēng)險，難以在開腹肝癌切除術(shù)中普及應(yīng)用。研究表明，腎上腺素、地塞米松、可樂定、右美托咪定等藥物與局麻藥混合使用，可延長外周神經(jīng)阻滯的作用時間并增強效果，但這種聯(lián)合用藥方式的安全性如何，對局部神經(jīng)是否產(chǎn)生毒性或損害，尚不明確［10-12］。肌間溝臂叢神經(jīng)時，在局麻藥中加入濃度為1 比20 萬的腎上腺素并沒有影響局麻藥的藥代動力學(xué)和增強阻滯效果，原因可能是肌間溝處的a 受體密度較低，對腎上腺素的反應(yīng)不足以影響局部血流，因而不能減少局麻藥的吸收和降低血藥濃度［10］。有趣的是，在局麻藥中加了地塞米松之后，神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛時間的長短不再受是否加腎上腺素的影響，說明地塞米松易化神經(jīng)阻滯的作用機制，可能包涵了腎上腺素的作用機制［13］。然而，腎上腺素有引起局部組織缺血壞死的風(fēng)險，用于神經(jīng)阻滯可對神經(jīng)纖維造成不可逆的損害，地塞米松有抑制患者免疫功能、干擾內(nèi)環(huán)境和糖代謝等副作用，限制了其在外周神經(jīng)阻滯的臨床應(yīng)用［14］。

表3 TAP 阻滯后患者的 NI、HR 和 MAP 比較

表4 術(shù)后蘇醒速度和鎮(zhèn)痛藥用量的比較

右美托咪定是一種新型的高選擇性α2 腎上腺素受體激動劑，靜脈給藥具有收縮血管、抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、降低交感活性和免疫調(diào)節(jié)等作用，還可預(yù)防瑞芬太尼輸注后痛覺過敏和慢性術(shù)后疼痛的形成，減少術(shù)后惡心嘔吐和術(shù)后躁動的發(fā)生，在臨床麻醉中廣泛應(yīng)用［15，16］。研究表明，右美托咪定局部給藥可增強椎管內(nèi)阻滯和外周神經(jīng)阻滯的效果，但其安全性和最佳劑量如何仍缺乏證據(jù)［17］。Marhofer D 等將 20 μg 右美托咪定與3 mL 濃度為0.75%的羅哌卡因用于尺神經(jīng)阻滯，感覺神經(jīng)阻滯的起效時間沒有變化，運動神經(jīng)阻滯的起效時間明顯加快，而感覺和運動神經(jīng)阻滯的持續(xù)時間均明顯延長［8］。靜脈注射右美托咪定對坐骨神經(jīng)阻滯也有一定的易化作用，但坐骨神經(jīng)旁給藥的鎮(zhèn)痛效果更好，并且對神經(jīng)軸和髓鞘沒有造成器質(zhì)性損害［9］。右美托咪定增強坐骨神經(jīng)阻滯效果的機制可能與抗炎作用有關(guān)，通過抑制NF-kB 因子介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄過程，減少坐骨神經(jīng)及其周圍IL-6、TNF-α等炎癥因子的水平，從而增強羅哌卡因坐骨神經(jīng)阻滯的效果，且這種調(diào)節(jié)作用的大小與右美托咪定的劑量呈正相關(guān)［18］。

然而，右美托咪定混合局麻藥用于TAP 阻滯的效果和安全性如何，尚不明確。本試驗中，我們首次在患者清醒狀態(tài)下觀察了兩種劑量的右美托咪定在超聲引導(dǎo)肋緣下TAP 阻滯中的應(yīng)用效果和安全性。試驗結(jié)果表明，右美托咪定可明顯加快羅哌卡因在TAP 阻滯過程中的起效時間并延長作用時間，且與右美托咪定的劑量呈正相關(guān)。在羅哌卡因TAP 阻滯的過程中混合應(yīng)用1 μg/kg 的右美托咪定，可將腹壁鎮(zhèn)痛的起效時間由（13.1±2.9）min縮短至（7.7±2.1）min，持續(xù)時間由（10.7±3.0）h 延長至（17.3±4.2）h，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量也明顯減少，更好地滿足了開腹肝癌切除術(shù)患者傷口鎮(zhèn)痛時長上的需求。而0.5 μg/kg 的右美托咪定對羅哌卡因TAP 阻滯的干預(yù)作用遠(yuǎn)不如1 μg/kg 的右美托咪定，鎮(zhèn)痛時間僅延長3 h，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量與對照組比較也無統(tǒng)計學(xué)差異，說明該劑量可能偏小。同時，局部注射的右美托咪定可通過緩慢吸收入血而發(fā)揮鎮(zhèn)靜和穩(wěn)定循環(huán)的作用。D0.5 和D1.0 兩組患者的意識深度、動脈血壓、心率的變化趨勢保持一致，在TAP 阻滯后10～20 min 開始下降，與對照組比較患者更加安靜舒適。0.5～1 μg/kg 的右美托咪定在TAP 阻滯中的應(yīng)用，并沒有延長患者術(shù)后蘇醒的時間，患者的自主呼吸恢復(fù)時間、氣管導(dǎo)管拔除時間和PACU 停留時間均沒有延長，局麻藥中毒反應(yīng)、腹壁血腫、神經(jīng)損傷、腹腔內(nèi)臟器損傷、穿刺點感染和術(shù)后躁動等并發(fā)癥的發(fā)生率也沒有增加。

綜上所述，右美托咪定可安全有效地用于羅哌卡因肋緣下TAP 阻滯，1μg/kg 的劑量可獲得滿意的效果，能縮短TAP 阻滯的起效時間并延長作用時間，同時通過右美托咪定的緩慢吸收入血而發(fā)揮鎮(zhèn)靜和穩(wěn)定循環(huán)的作用，這種干預(yù)作用的大小與右美托咪定的劑量呈正相關(guān)。