顱腦創(chuàng)傷后的病理生理改變及相關(guān)生化標(biāo)記物研究進(jìn)展

姚慶海，劉保龍

顱腦創(chuàng)傷（TBI）引起的病理生理進(jìn)程取決于 原發(fā)性機(jī)械損傷（局灶性或彌散性）與繼發(fā)性腦損傷之間的復(fù)雜相互關(guān)系。繼發(fā)性腦損傷是多重細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)（包括炎性因子、氧化應(yīng)激和興奮性毒性反應(yīng)）引起的神經(jīng)元代謝異常和血流動力學(xué)紊亂，繼而導(dǎo)致腦組織缺血、顱內(nèi)壓增高、腦組織水腫（血管性和細(xì)胞毒性）、彌漫性軸突損傷和出血等。所有這些病理反應(yīng)會進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性反應(yīng)，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死和凋亡［1］。繼發(fā)性腦損傷引起的神經(jīng)元損傷與創(chuàng)傷性軸突損傷（腫脹，斷開和沃勒氏變性）一樣會持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年［2］。從臨床角度來看，TBI 患者慢性期的特征主要表現(xiàn)為認(rèn)知和行為改變，運(yùn)動和感覺系統(tǒng)（包括觸覺，視力，嗅覺，前庭）的功能障礙，植物神經(jīng)功能紊亂以及疼痛和睡眠障礙等并發(fā)癥。一些輕度顱腦損傷患者也會出現(xiàn)執(zhí)行能力障礙、注意力和記憶力下降，大腦處理速度慢，認(rèn)知靈活性降低，和心理情緒障礙等［3］。本文將著重介紹與TBI 后與診斷、預(yù)后評估相關(guān)的生化標(biāo)記物及不同標(biāo)記物評估腦損傷的作用，以及生化標(biāo)記物在TBI 診斷、治療、預(yù)后中的最新研究進(jìn)展。

1 生化標(biāo)記物在TBI 篩選和評估中的應(yīng)用

臨床工作中經(jīng)常通過生化標(biāo)記物對疾病進(jìn)行診斷、預(yù)后評估和檢測治療效果。TBI中生化標(biāo)記物可以檢測損傷導(dǎo)致的細(xì)胞、生化和多種因子水平的改變來發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查無法顯示的早期微病變。

格拉斯哥昏迷量表（GCS）是TBI 的標(biāo)準(zhǔn)評估分級，該量表將顱腦損傷的程度和預(yù)后分為輕度（GCS 13-15），中度（GCS9-12）和重度。

盡管有大量相關(guān)文獻(xiàn)，但僅斯堪的納維亞神經(jīng)創(chuàng)傷指南提出建議對于懷疑或證實(shí)失去意識和/或反復(fù)嘔吐的低風(fēng)險(xiǎn)輕度TBI 患者（GCS14 或GCS15）的6 小時內(nèi)使用生物標(biāo)志物（S100B）作為篩查工具的建議［4］。

有meta 分析發(fā)現(xiàn)急診通過S100B 的篩查有助于識別顱內(nèi)損傷［8］。此外，泛美素C 末端水解酶L1（UCH-L1）和神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP）在評估輕度TBI 中的可信度已通過美國食品和藥物管理局［5，6］的驗(yàn)證，其靈敏度和特異度比 S100B更高［7，8］。同時還有其他幾種生化標(biāo)記物或生化標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用在檢測腦內(nèi)病變方面時比S100B 具有更高的敏感性，目前仍需要進(jìn)一步的研究得出明確的結(jié)論。

2 彌漫性/創(chuàng)傷性軸突損傷的檢測

由于CT 上較難檢測彌漫性軸突損傷，因此可以使用生化標(biāo)志物來區(qū)分局灶性彌漫性損傷與彌漫性損傷或評估與DAI 嚴(yán)重程度。

大多數(shù)研究集中于軸突蛋白，例如神經(jīng)絲，血影蛋白降解產(chǎn)物和tau 蛋白或淀粉樣β肽，這些蛋白均在軸突損傷后出現(xiàn)，通過對重度TBI 患者進(jìn)行微透析可以評估［9，10］。膠質(zhì)神經(jīng)元比率（以泛素羧基末端水解酶-L1（UCH-L1）之間的相關(guān)性衡量）和神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）被認(rèn)為是重度TBI 的標(biāo)志，且 DAI 中比局灶性病變水平更高［11］。

一項(xiàng)研究表明金屬硫蛋白作為一種神經(jīng)保護(hù)蛋白在腦損傷后3-6 天血清水平較高，可以用于DAI 的鑒別［12］。最新研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中微管相關(guān)蛋白 2（MAP 2）水平與 DAI 損傷程度相關(guān)［13］。血清生化標(biāo)記物的水平可以用于局部病變和彌散性病變的診斷［14］。

監(jiān)測生化標(biāo)記物對頭CT 正常的DAI 患者具有很好的臨床價值，同樣也可用于評估血腦屏障（BBB）完整性。無論腦損傷的嚴(yán)重程度如何，均可發(fā)生血腦屏障破壞［15］。即使有大量關(guān)于BBB 通透性的基礎(chǔ)研究，但由于不能無創(chuàng)地評估BBB 的完整性，其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用受到限制。白蛋白（QA）是同一時刻CSF 和血清中白蛋白的商，是評價BBB 功能的金標(biāo)準(zhǔn)。QA 與12 小時內(nèi)血清S100B［16］和泛素 C 末端水解酶 1（UCH-L1）［17］水平相關(guān)。Vajtr 等研究發(fā)現(xiàn)血清S100B 水平與血腦屏障超微結(jié)構(gòu)（內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）的變化有關(guān)。同樣，S100B 水平增高與高IL-6 相關(guān)，表明炎癥反應(yīng)影響血腦屏障通透性。在非手術(shù)患者中MMP-9 和MMP-2 水平增高，提示炎癥反應(yīng)和BBB功能的改變［18］。最近也有研究指出重度TBI患者腦脊液中的磺酰脲受體1與CT水腫和顱內(nèi)壓有關(guān)，較低的磺酰脲受體1 水平提示患者癥狀較輕［19］。

無論原發(fā)性損傷或繼發(fā)性損傷均可能引起TBI 后顱內(nèi)出血，因?yàn)樗才cBBB 功能障礙有關(guān)。微透析結(jié)果提示創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血時IL-1β，IL-6 和 IL-10 的水平升高，而 FGF2 和 VEGF的濃度更高。進(jìn)行性顱內(nèi)出血時ICP 升高，腦脊液和尿液S100-B 也隨之升高［20］，且血清 D-二聚體（TBI 凝血功能）水平高［21］。在TBI 追蹤研究中發(fā)現(xiàn)NF-L 在區(qū)分患者CT 是否顱內(nèi)出血敏感性很高，同樣可以用于DAI 患者［10］。

3 TBI 生化標(biāo)志物作為預(yù)測死亡率和致殘率等相關(guān)研究

大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)與TBI 的預(yù)后生物標(biāo)志物有關(guān)，與短期預(yù)后有關(guān)，尤其是死亡率。由于最新測試的大量生物標(biāo)志物，我們將其按功能進(jìn)行分類。

3.1 神經(jīng)元損傷和膠質(zhì)細(xì)胞損傷相關(guān)生化標(biāo)記物

與神經(jīng)元損傷和膠質(zhì)細(xì)胞損傷相關(guān)生化標(biāo)記物研究最多的是 S100B、GFAP、NSE 和 UCH-L1等。此外還有少量與細(xì)胞凋亡和蛋白水解等相關(guān)生化標(biāo)記物的研究。在TBI 中，細(xì)胞壞死和凋亡均由繼發(fā)性損傷引起的生化級聯(lián)反應(yīng)觸發(fā)。

凋亡是由促凋亡因子和抗凋亡因子（即caspase 與Bcl-2 家族蛋白）失衡導(dǎo)致的。程序性細(xì)胞死亡的終點(diǎn)是DNA 斷裂和細(xì)胞核結(jié)構(gòu)破裂［22］。重度TBI 后Caspase-3 和其他促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的增加與患者預(yù)后不良相關(guān)［23］。Darwish 等在重度TBI 患者的腦脊液中檢測到了激活的caspase-9 和細(xì)胞色素c，這些生物標(biāo)志物也與預(yù)后不良有關(guān)［23］。

AlphaⅡ-血影蛋白是皮層有髓神經(jīng)元軸突Ranvier 結(jié)的重要組成部分，calpain 和 caspase 家族蛋白水解酶被激活后被水解為AlphaⅡ-血影蛋白分解產(chǎn)物（SBDP）。臨床研究對calpain 和caspase激活生化標(biāo)志物進(jìn)行定量分析結(jié)果相似。Calpain酶激活生化標(biāo)志物SBDP 145 和SBDP 150 的峰值比caspase 酶激活生化標(biāo)志物SBDP120 早，并且兩種蛋白酶導(dǎo)致的SBDP 水平增高均提示預(yù)后不良和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高［24］。同時，SBDP150 和 SBDP145的水平比SBDP120 更高提示Calpain 酶的激活高于caspase 酶。此外，caspase 酶激活生物標(biāo)志物與損傷的嚴(yán)重程度和不良的預(yù)后相關(guān)［25］。

3.2 與彌散性血管內(nèi)凝血相關(guān)的生化標(biāo)志物

一些TBI 研究中發(fā)現(xiàn)約50%的患者存在凝血功能異常，且與不良預(yù)后相關(guān)。凝血酶原時間（PT），部分凝血活酶時間（PTT），纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）和D-二聚體測試（D-DT）等纖維蛋白溶解標(biāo)記物的增高與GCS 評分低存在相關(guān)。此外，PT和FDP 與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［26］。在另一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)腦脊液和血漿中促凝微粒（MP）持續(xù)增高提示預(yù)后不良［27］。橫田等發(fā)現(xiàn)血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和血管性血友病因子（vWF）的血清水平與損傷類型和患者年齡相關(guān)，顱內(nèi)血腫患者中內(nèi)皮細(xì)胞激活最明顯，其次是局灶性腦損傷患者，而DAI 患者水平最低。此外，與年輕患者相比，老年患者的內(nèi)皮細(xì)胞活化程度更高［28］。

3.3 與顱內(nèi)壓增高和腦關(guān)注不足相關(guān)的生化標(biāo)志物

高顱內(nèi)壓（ICP）和腦灌注不足（CH）是由繼發(fā)性損傷中的炎癥反應(yīng)引起的，與發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。在ICP 和CH 升高的患者中，血清中的IL-6［29］，IL-8和腫瘤壞死因子（TNF）-α水平升高［30］。ICH 患者的血漿銅藍(lán)蛋白水平低于無ICH 的患者，銅離子載體濃度降低導(dǎo)致血清銅離子水平下降。在TBI 急性期自由基增多使銅離子氧化，從而導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白釋放銅離子，并降低銅藍(lán)蛋白半衰期。游離銅和銅藍(lán)蛋白水平降低會進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致 BBB 損傷和水腫［31］。在對 DAI（或創(chuàng)傷性軸索損傷（TAI））患者進(jìn)行的微透析時發(fā)現(xiàn)間細(xì)胞因子，ICP 變化，腦組織氧合作用和水腫之間無明顯相關(guān)性（同CT 表現(xiàn)一致）［32］。

另一個與ICP 升高相關(guān)的生化標(biāo)志物是肌酸（一種L-精氨酸的代謝產(chǎn)物）。重度TBI 患者中合并 ICH 的血清肌酸水平低于無 ICH 患者［33］。TBI，腦卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血等急性腦損傷的腦水腫和ICH 患者腦脊液中緩激肽的濃度均增高［34］。腦脊液中大量由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的S100B 與ICP和 CH 均相關(guān)，而 NSE 水平僅與 CH 相關(guān)［35］。此外，ICH 與腦脊液中C-Tau 蛋白升高與ICH 有相關(guān)性［36］。血清 S100B 水平增高與 TBI 患者 IL-6 水平和出血有關(guān)［37］。微透析研究表明乳酸/丙酮酸比值升高的患者發(fā)生 ICP 的風(fēng)險(xiǎn)增加［38］，而 CH 患者的細(xì)胞外甘油水平升高［39］。

3.4 與神經(jīng)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)的生化標(biāo)志物

神經(jīng)炎性反應(yīng)在TBI 的第二階段起著至關(guān)重要的作用。臨床研究中多采用微透析技術(shù)分析TBI 患者腦脊液中白介素因子和趨化因子的水平。IL-18 在重度損傷和認(rèn)知障礙的患者中升高，也與神經(jīng)炎性反應(yīng)和神經(jīng)變性有關(guān)［40］。此外，多項(xiàng)研究對ICU 患者進(jìn)行微透析發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素水平與損傷程度存在相關(guān)性［41，42］。MMP 對細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體具有調(diào)節(jié)作用。微透析液中MMP-8 和 MMP-9 升高與 IL-1α，IL-2 和 TNF-α的升高有關(guān)，而MMP-7 降低與IL-1β，IL-2，IL-6 升高有關(guān)。最近有研究認(rèn)為IL-33 是重度TIBI 患者潛在的神經(jīng)炎性生物標(biāo)志物，與嚴(yán)重程度和預(yù)后不良有關(guān)［43］。除了與細(xì)胞因子之間相互作用外，MMP-7 和 MMP-8 還與 ICP 變化相關(guān)，ICP 患者 MMP-7 降低而 MMP-8 升高。此外，MMP-8 和 MMP-9 升高還與死亡率增加相關(guān)［44］。血清脂聯(lián)素也與炎癥調(diào)節(jié)有關(guān)，其水平增高提示死亡率增加和預(yù)后不良［45］。

硝基酪氨酸是由酪氨酸經(jīng)活性氮介導(dǎo)硝化作用后產(chǎn)生的，腦損傷72 h 內(nèi)可以在腦脊液中檢測到硝基酪氨酸，其水平增高與不良預(yù)后相關(guān)［46］。氧化應(yīng)激的另一個指標(biāo)是F（2）-異前列腺素8-異前列腺素F（2α）（8-異-PGF［2α］），它是由花生四烯酸的非酶自由基催化的過氧化作用產(chǎn)生的。TBI 后第1～8 天每天檢測兩次血清和CSF 中8-iso-PGF（2α）水平發(fā)現(xiàn)CSF 水平顯著高于血清水平且與其他氧化應(yīng)激標(biāo)記物（包括CSF 谷氨酸和甘油）水平相關(guān)［47］。在一項(xiàng)對106名重度TBI患者的研究中也發(fā)現(xiàn)血漿8-iso-PGF（2α）水平與臨床預(yù)后相關(guān)，其對患者 1 年內(nèi)的預(yù)后準(zhǔn)確性與 GCS 相似［48］。

4 新型生化標(biāo)記物的檢測，多種生化標(biāo)記物的聯(lián)合及生化標(biāo)記物與其他預(yù)后評估方法的比較

有學(xué)者通過將生化標(biāo)記物與其他預(yù)后評估方法相結(jié)合進(jìn)行研究，與血清生化標(biāo)記物（S100B，NSE，IL-6，IL-8，IL-10，L-選擇素，SICAM 和內(nèi)皮素）或GCS 相比，兩者聯(lián)合使用能更好的評估患者預(yù)后［49］。對于輕度 TBI 患者聯(lián)合 S100B 及 NSE 和臨床危險(xiǎn)因素（如惡心，健忘，嘔吐和意識喪失）也能更好地評估患者預(yù)后［50］。

一種聯(lián)合生化標(biāo)記物的評估TBI 的方法是通過檢測血清GFAP 與UCH-L1 的比率推斷膠質(zhì)細(xì)胞/神經(jīng)元的比率。重度TBI 局灶性病變患者的GNR 高于 DAI 患者，且 GNR 與 GCS 和死亡率存在相關(guān)性。此外還可以通過磷酸化的tau 蛋白比率對TBI 患者進(jìn)行評估。

TRACK-TBI 研究表明，在196 例所有記性重度 TBI 患者血漿 P-tau 蛋白，T-tau 蛋白以及 P-tau/T-tau高于健康對照組。與Tau蛋白相比，急性期血漿P-tau 蛋白和P-tau/T-tau 之比可以更好地評估與后（6個月時的GOSE）［51］。將UCH-L1和GFAP 聯(lián)合使用對于診斷和評估與后具有更好的敏感性和特異性［52］。當(dāng) UCH-L1，GFAP 和αII 血影蛋白分解產(chǎn)物升高時，將其聯(lián)合使用有助于對神經(jīng)認(rèn)知功能障礙進(jìn)行評估［53］。有研究證實(shí) CK-BB 與 S100-B 聯(lián)合使用比單獨(dú)使用S100B 更好地反應(yīng)患者預(yù)后［54］。

此外，將 IMPACT 擴(kuò)展評分與 UCH-L1，aII-血影蛋白分解產(chǎn)物（SBDP150，SBDP145，SBDP120），MAP-2，S100b 和MBP 等生化標(biāo)記物聯(lián)合使用可以更好地預(yù)測6 個月后的死亡率［55］。有研究通過檢測 49 例重度 TBI 患者血清 MMP-9 和 c-Fn 為評估患者住院時間和死亡率提供了評估價值［56］。

將生化標(biāo)記物與基因組學(xué)結(jié)合也可以對患者進(jìn)行評估。有研究在對重度TBI 患者進(jìn)行顳葉切除的解剖病理學(xué)研究中分析了患阿爾茨海默氏病的潛在風(fēng)險(xiǎn)［57］，重度TBI 和皮質(zhì)斑塊的患者具有較高的可溶性Abeta（1-42）水平，但沒有Abeta（1-40），其中一半是apoE epsilon4（ε4）等位基因攜帶者。此外apoEε4 等位基因會增加外傷造成損傷的敏感性，apoEε4 陽性患者更容易發(fā)生腦組織細(xì)胞損傷，外傷后血清S-100B 和NSE 血清水平升高更明顯［58］。

蛋白質(zhì)組學(xué)，代謝組學(xué)和microRNA 是當(dāng)前研究TBI 診斷和預(yù)后評估的熱門方法。MicroRNA 是低分子量非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中起重要作用。基因與microRNA 之間的關(guān)系具有多重性（一個microRNA 可以調(diào)節(jié)數(shù)百個基因，有時甚至具有逆功能）和協(xié)作性（一個基因由一個以上的microRNA 調(diào)節(jié)），從而形成了多個水平調(diào)節(jié)的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)［59］。對TBI患者外周血或CSF中不同microRNA（表達(dá)增加或減少）的檢測均提示對疾病的診斷和預(yù)后有很好的特異性和敏感性［60］。

蛋白質(zhì)組學(xué)通常使用質(zhì)譜法通過自上而下或自下而上的方法進(jìn)行研究。自下而上的蛋白質(zhì)組學(xué)分析是指通過從復(fù)雜蛋白混合物中分離酶蛋白進(jìn)行分析，通常會產(chǎn)生大量具有生物標(biāo)志物價值和干擾的分子。自上而下的分析是指無需進(jìn)行酶分離即可進(jìn)行完整蛋白的分析。這種方法有可能忽略重要的新蛋白質(zhì)分子［61］。在TBI 的診斷和預(yù)后評估中蛋白質(zhì)是一個新興領(lǐng)域。盡管有研究認(rèn)為與對照相比TBI 的蛋白質(zhì)組學(xué)變化，但是蛋白質(zhì)組學(xué)分析作為一種預(yù)后工具的作用的研究還不夠［62，63］。

類似于蛋白質(zhì)組學(xué)，代謝組學(xué)定義為對大量低分子代謝化合物（代謝物）的分析，包括核磁共振波譜法和質(zhì)譜法檢測目的代謝物；而非通過氣相色譜法或液相色譜法標(biāo)記［64］。通過尿液，血液或CRF 的代謝組學(xué)分析進(jìn)行了幾種類型的研究，在診斷和預(yù)后價值方面均取得了令人滿意的結(jié)果［65］。

5 生化標(biāo)記物對TBI 后認(rèn)知功能的預(yù)后價值

大多數(shù)關(guān)于TBI 中生化標(biāo)記物的臨床研究目的都在于研究其對診斷（尤其是在輕度TBI 中）和預(yù)后（死亡率或低GOS/Glasgow）的評估。但是，創(chuàng)傷性傷害的長期后果還多方面的認(rèn)知障礙和情緒障礙。有綜述和meta 分析探討了S100B，NSE 和腦震蕩后癥狀（包括認(rèn)知功能）之間的相關(guān)性［66，67］，兩項(xiàng)評價均得出這些生化標(biāo)記物不是輕度TBI 后長期預(yù)后的有效獨(dú)立預(yù)測因素。在重度TBI 患者中，我們發(fā)現(xiàn)只有兩項(xiàng)關(guān)于急性或亞急性期的生化標(biāo)記物水平與認(rèn)知功能的研究。一項(xiàng)研究通過檢測血液IL18（檢測時間點(diǎn)不詳）發(fā)現(xiàn)其與損傷后長達(dá)216 天內(nèi)的認(rèn)知功能無明顯相關(guān)性［41］。另一項(xiàng)研究在創(chuàng)傷后遺忘癥患者2 周內(nèi)檢測S100B 并進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時間，信息處理效率，口頭和視覺記憶，概念性問題解決和口頭流利度之間存在顯著相關(guān)性，其中相關(guān)性最明顯的是在S100B 和反應(yīng)時間，沒有發(fā)現(xiàn)生化標(biāo)記物與抑郁焦慮壓力量表之間的相關(guān)性［68］。在對無腦震蕩的美式足球運(yùn)動員的研究發(fā)現(xiàn)S100B 與認(rèn)知測試結(jié)果之間存在顯著相關(guān)性［69］，而在反復(fù)發(fā)生腦震蕩事件的受試者中S100B 水平較高。在TBI 慢性期對血清代謝組學(xué)的測試發(fā)現(xiàn)有無認(rèn)知障礙的患者之間血清代謝組學(xué)存在顯著差異［70］。

6 TBI 生化標(biāo)記物作為監(jiān)測工具的潛力

已有多項(xiàng)研究將生化標(biāo)記物用于監(jiān)測針對維持腦灌注壓（CPP）和降低ICP 的治療。肌酐清除率，乳酸與丙酮酸（L/P）之比［71］，氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物［72］，S100B 和 NSE［73］等多用于評估治療效果。最近一項(xiàng)研究中，通過S100B 評估接受高滲鹽水和甘露醇的患者，發(fā)現(xiàn)接受甘露醇治療的患者血清 S100B 水平較低，GCS 評分更高［74］。Shore等比較了在嚴(yán)重TBI 后接受連續(xù)或間歇性CSF 引流的患者的神經(jīng)元損傷（NSE），神經(jīng)膠質(zhì)損傷（S100B），炎癥（IL-6）和再生（VEGF）的CSF 生物標(biāo)志物水平。間歇性引流與腦脊液中NSE，S100B，IL-6 和 VEGF 的濃度升高有關(guān)［75］。Taguy 等通過微透析檢測重型TBI 手術(shù)治療中分別使用丙泊酚和咪達(dá)唑侖的患者發(fā)現(xiàn)，兩組患者之間的L/P 比例，谷氨酸或葡萄糖水平?jīng)]有差異［76］。最近一項(xiàng)有關(guān)重度TBI 患者左旋肉堿影響的研究發(fā)現(xiàn)盡管治療7 天后神經(jīng)行為功能和腦水腫程度有所改善，但未能降低 NSE 水平［77］。對中重度 TBI 患者促紅細(xì)胞生成素治療對UCH-L1 和NF-L 水平的影響結(jié)果也未見明顯差異［78］。

7 結(jié) 論

生化標(biāo)記物可以提供有關(guān)TBI 病理生理過程的可靠信息，并用于患者的評估。然而是否存單個理想生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)這一目的仍然未知。目前研究結(jié)果是研究隨臨床癥狀、影像學(xué)結(jié)果變化的多種生化標(biāo)記物的變化趨勢，對不同狀態(tài)、不同影像學(xué)表現(xiàn)的TBI 患者進(jìn)行動態(tài)的個體化評估。此外，生化標(biāo)記物的連續(xù)檢測可以提供患者受傷后更準(zhǔn)確的分子生物學(xué)改變。盡管有關(guān)生化標(biāo)記物的研究很多，但仍有一些主題需要進(jìn)一步研究：①目前已明確在TBI 中單一檢測不能反映患者的整體狀態(tài)。因此，需要在不同的時間進(jìn)行一系列復(fù)雜的神經(jīng)心理學(xué)評估［79］。為了獲得更好的結(jié)果，應(yīng)該在急性/亞急性階段評估生化標(biāo)記物，并與多種預(yù)后評估手段聯(lián)合應(yīng)用。②蛋白質(zhì)組學(xué)，代謝組學(xué)和microRNA 是新興領(lǐng)域。其共同的挑戰(zhàn)是所有這些化合物都在高度復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用，因此需要研究這些實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)域的生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)之間的相互作用［80，81］。在研究復(fù)雜的相互關(guān)聯(lián)的分子過程中，最新的生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)是必不可少的，它提供了有關(guān)分子相互作用和途徑的綜合觀點(diǎn)。由于這些實(shí)驗(yàn)室分析的復(fù)雜性和高昂成本，目前大多數(shù)臨床研究中此類生化標(biāo)記物的價值有限。但是，即使不可能大規(guī)模應(yīng)用，這類研究也可用于研究低成本生化標(biāo)記物的進(jìn)一步應(yīng)用。③神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，生化標(biāo)記物和基因組學(xué)的結(jié)合以及將生化標(biāo)記物用作治療監(jiān)測工具需要進(jìn)一步研究，以及如何明確生化標(biāo)記物檢測可以使患者從中受益。