天然藥物化學課程中生物堿章節(jié)教學的實踐與思考

劉小宇 薛斐

摘 要 天然藥物化學是一門重要的藥學專業(yè)課程。其中的生物堿章節(jié)重點和難點知識多，對教學提出了高要求。作者根據(jù)多年來從事生物堿類化合物的研究及生物堿章節(jié)的教學實踐，總結(jié)教學體會，期望為天然藥物化學的教學工作提供參考。

關鍵詞 天然藥物化學 生物堿 教學體會

中圖分類號：G424? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ?DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2020.12.072

Abstract Natural medicinal chemistry is one of the important professional courses for students majoring in pharmacy. The alkaloid chapter presents a key and difficult part in this course， which brings high demand for teaching. In the present paper， the authors share the teaching experiences and thoughts on this specific chapter based on our practice in the research and teaching concerning alkaloidal medicines. In doing so， this paper would hopefully serve as a reference for the teaching activity of the course natural medicinal chemistry.

Keywords natural medicinal chemistry; alkaloid; teaching experiences and thoughts

天然藥物化學是一門以有機化學、分析化學、生物化學等為基礎，又包括醫(yī)學和藥學部分內(nèi)容的綜合性學科。其旨在通過研究來源于植物、動物、微生物的次級代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、制備及活性等，為新藥創(chuàng)制奠定基礎。在全國高等學校藥學類專業(yè)中，天然藥物化學是一門重要的專業(yè)必修課，該課程的開設為相關專業(yè)人才的培養(yǎng)提供了保障。[1-3]

根據(jù)結(jié)構(gòu)類型，天然產(chǎn)物主要分為糖類、苯丙素類、醌類、黃酮類、萜類、甾體類及生物堿類。在緒論和總論的基礎上，天然藥物化學這門課程本科教材主要內(nèi)容是分別介紹上述各類天然藥物的分類分布、生物合成、理化性質(zhì)、提取分離及結(jié)構(gòu)鑒定等。[1-3]其中，生物堿類天然產(chǎn)物由于含有氮原子體現(xiàn)出復雜多樣的結(jié)構(gòu)、特殊的理化性質(zhì)及廣泛的生物活性，是天然藥物最重要的來源之一。1806年，嗎啡的發(fā)現(xiàn)不僅揭開了生物堿研究的序幕，更標志著現(xiàn)代天然藥物化學的開端。不少經(jīng)典的生物堿至今仍廣泛應用于臨床，如可待因、偽麻黃堿、利血平、長春堿等。[4]由此可見生物堿在天然藥物化學研究及現(xiàn)代藥物開發(fā)中的重要地位。然而不少院校壓縮天然藥物化學總學時數(shù)，導致教材中生物堿中部分內(nèi)容被刪減，使學生無法深入學習和準確掌握生物堿類天然藥物的知識，普遍反映學習時內(nèi)容跳躍性大。作者基于近年來從事的生物堿研究及天然藥物化學課程中生物堿章節(jié)的教學實踐工作，提出以下幾點體會與思考。

1 注重生物堿生物合成基本原理的講解

王鋒鵬教授在《現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學》一書的前言中提到：“在天然產(chǎn)物化學中，生物合成是綱;結(jié)構(gòu)分類、生源關系及其分布、結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)、合成是目;活性體現(xiàn)應用性，范例是代表?！盵5]由此可見生物合成在天然藥物學習和研究中的重要性和必要性。然而關于生物堿生物合成基本原理的內(nèi)容在現(xiàn)有多個版本教材中被刪減，[1-3]忽視對此部分的講解不利于學生深入了解生物堿類化合物復雜多樣結(jié)構(gòu)中蘊藏的生源本質(zhì)和相互關聯(lián)，學生只能通過死記硬背記憶結(jié)構(gòu)類型。因此應注重介紹生物堿生物合成基本原理。例如，強調(diào)生物堿生物合成中基本氨基酸前體物（鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸等），可為學習后續(xù)結(jié)構(gòu)分類奠定堅實基礎。通過分別給出對應氨基酸的結(jié)構(gòu)、活性“構(gòu)件”及重要生物堿實例有助于學生從本質(zhì)上認識生物堿化學結(jié)構(gòu)。另外，闡述生物合成基本反應過程將加深學生對生物堿類別的掌握，有助于了解相同類別不同生物堿分子間的相互關聯(lián)。例如一級環(huán)合中席夫堿形成與曼尼希反應在幾乎所有類別生物堿的成環(huán)過程中都具有重要作用;一級環(huán)合中酚氧化偶聯(lián)反應對于來源于苯丙氨酸/酪氨酸家族的不同類別生物堿的形成至關重要。

2 注重使用生源結(jié)合化學方法進行生物堿分類

生物堿數(shù)量眾多，結(jié)構(gòu)復雜，記憶難度大，有效的分類方法有助于學生迅速理清并掌握不同生物堿的來源與結(jié)構(gòu)類型。生物堿的分類主要有三種方法：1）按自然來源分類，如百部生物堿、麥角生物堿等;2）按化學結(jié)構(gòu)分類，如哌啶生物堿、喹啉生物堿等;3）按生源結(jié)合化學分類，如來源于鳥氨酸的吡咯生物堿、來源于色氨酸的吲哚生物堿等。前兩種分類體系分別忽略了生物堿的化學結(jié)構(gòu)特征和生物合成前體物，而第三種利用生源結(jié)合化學的多級分類體系可有效避免上述不足。根據(jù)生源結(jié)合化學分類法，在第一級分類中，將生物堿分為來源于氨基酸和異戊二烯兩大類;第二級分類中，來源于氨基酸的生物堿包括來源于鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸等四組，而來源于異戊二烯的生物堿包括萜類和甾體等兩類;第三級分類中對上述來源于不同氨基酸或萜類和甾體的生物堿再以化學結(jié)構(gòu)特征細分。在講授過程中，注重使用生源結(jié)合化學分類方法，先整體再分散，可使學生快速形成生物堿分類思維導圖將整體分類與具體類型聯(lián)結(jié)，加深對具體生物堿結(jié)構(gòu)特征和類型的掌握。

3 介紹重要生物堿的歷史、用途和生物堿藥物研發(fā)前沿

生物堿類化合物不僅具有復雜結(jié)構(gòu)，且因其顯著的生物活性而具有重要藥用價值。該部分教學內(nèi)容知識點多，容易陷入“灌輸式”被動學習。教師注重介紹具有重要意義和用途的生物堿藥物，結(jié)合新藥研發(fā)前沿，增加教學趣味性和與時俱進的新穎性，能激發(fā)學生學習興趣，使其深刻認識該類化合物的重要性。例如，講解托品烷類生物堿時，結(jié)合代表藥物可卡因的結(jié)構(gòu)特征，介紹南美土著人嚼食植物古柯及歐洲人從古柯分離出可卡因的歷史，以及與暢銷飲料可口可樂之間的關聯(lián)。又如，在介紹芐基四氫異喹啉生物堿的分布時，向?qū)W生提問蕓香科花椒屬植物兩面針中的天然藥物成分及其藥理作用，在積極討論的基礎上，教師陳述苯菲啶類芐基四氫異喹啉生物堿是其中的重要活性成分，兩面針植物本身可作為民間藥物用于治療毒蛇咬傷和牙痛胃痛等。另外，又如在講解單萜吲哚生物堿時，重點強調(diào)分離于長春花的代表化合物長春堿及長春新堿的結(jié)構(gòu)特點和抗腫瘤作用，并延伸出制藥公司如何將上述兩個天然來源生物堿及多個合成類似物開發(fā)成重要抗腫瘤化學治療藥物。介紹上述與生物堿有關的趣味歷史和用途，有助于學生對相關知識點的記憶，也能活躍課堂氣氛。

4 注重補充擴展相關有機化學知識點

天然藥物化學課程對學生的有機化學基礎知識具有較高要求。作者所在四川大學華西藥學院的本科生在大一學習有機化學，大三學習天然藥物化學，兩門課程學習時間間隔長。在課堂教學中，作者發(fā)現(xiàn)不少學生有機化學知識較為薄弱，嚴重影響其準確掌握天然藥物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。在本章授課過程中，教師應注重對相關重要有機化學知識點的回顧及擴展。例如，在判斷生物堿堿性強弱時，板書給出有機化學中“1，3-雙直立張力”的概念和結(jié)構(gòu)圖示，形象闡述化學本質(zhì)對生物堿堿性的影響;在介紹復雜籠狀生物堿分子如二萜類生物堿的結(jié)構(gòu)特征時，結(jié)合教材所給平面結(jié)構(gòu)，板書呈現(xiàn)其三維空間結(jié)構(gòu)的畫法;在講解單萜吲哚生物堿的結(jié)構(gòu)類型時，著重闡述三種單萜結(jié)構(gòu)單元的生源上的相互關系與轉(zhuǎn)化及碳原子編號的變化等。

5 注重理論課與實驗課相結(jié)合

通常情況下天然藥物化學的實驗課與理論課是同步開設的。作者所在學院開設的天然藥物化學實驗課程主要針對三類具有不同性質(zhì)的天然藥物（水溶性成分、酸性成分及堿性成分）的提取分離、理化性質(zhì)與檢識等內(nèi)容設計實驗。[6-7]其中堿性成分即生物堿，所開設實驗為漢防己中漢防己甲素與乙素的提取分離和鑒定。在理論課教學過程中，注重與實驗內(nèi)容相結(jié)合。例如在講解生物堿結(jié)構(gòu)分類時，強調(diào)實驗中分離所得漢防己甲素及乙素均歸屬于雙芐基四氫異喹啉類生物堿;在講解生物堿提取分離方法時以該實驗為例介紹總生物堿酸溶堿沉提取法的原理;在介紹生物堿的檢識方法時，介紹最為常用的是改良碘化鉍鉀試劑（Dragendorff試劑）;強調(diào)在實驗操作中，同樣采用此方法進行漢防己生物堿的檢查識別和薄層鑒定。如此將理論課與實驗課內(nèi)容相結(jié)合，能在理論課中強化實驗操作基本原理，在實驗課上鞏固理論知識，達到理論教學實驗操作相互促進的效果，能加深學生對理論知識的理解，避免知識的割裂。

6 注重介紹領域重要專著作為課后讀物

大學本科教育主要目的之一是培養(yǎng)專業(yè)研究型人才，培養(yǎng)學生自學能力尤為重要。作者認為在課本內(nèi)容的基礎上，介紹領域重要專著目錄可幫助對本學科感興趣的同學豐富和拓寬知識面。在天然藥物化學課程生物堿章節(jié)的教學實踐中，注重介紹本領域重要的專著作為課后讀物。例如，Paul M. Dewick主編的《Medicinal Natural Products： A Biosynthetic Approach》（Wiley出版社）是關于天然藥物生物合成極為權(quán)威的專著;[8]Hans-Joachim Knlker主編的《The Alkaloids： Chemistry and Biology》（Elsevier出版社）系列叢書持續(xù)對不同類別生物堿的研究進展給出詳盡的綜述，該系列每年新出版一到兩卷不等;[9]王鋒鵬教授主編的《現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學》（科學出版社）是該領域重要和全面的一本中文專著。[5]

7 結(jié)論

為了培養(yǎng)具有過硬專業(yè)能力和素質(zhì)，具有創(chuàng)新意識的藥學人才隊伍，作為任課教師應在教學實踐中對教學方法和內(nèi)容進行反復摸索，與時俱進，不斷更新，保證教學質(zhì)量。本文基于天然藥物化學課程中生物堿章節(jié)的教學提出的思考與體會，有利于在具體實踐過程中充分調(diào)動學生主觀能動性，有效而專業(yè)地呈現(xiàn)重要知識點，豐富教學內(nèi)容?？傮w來看，學生反饋積極，取得了良好效果。

參考文獻

[1] 孔令義.天然藥物化學（第2版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2] 裴月湖，婁紅祥.天然藥物化學 （第7版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016.

[3] 黃靜，袁葉飛.天然藥物化學（第1版）[M].北京：科學出版社，2018.

[4] 王鋒鵬.生物堿化學（第1版）[M].北京：化學工業(yè)出版社，2008.

[5] 王鋒鵬.現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學（第1版）[M].北京：科學出版社，2009.

[6] 張丹.天然藥物化學本科實驗教學改革[J]，藥學教育，2020.36（1）：70-73.

[7] 何勤，尹紅梅.新編藥學實驗教程（第1版）[M].成都：四川大學出版社，2019.

[8] Paul M. Dewick. Medicinal Natural Products： A Biosynthetic Approach （3rd ed.）[M].Chichester： Wiley，2009.

[9] Hans-Joachim Knlker. The Alkaloids： Chemistry and Biology[M].New York：Elsevier，2011-2020.