健腦合劑治療帕金森病輕度認(rèn)知障礙臨床觀察

陳杰東 李偉鴻 趙 茜

帕金森病(PD)是一種中老年常見(jiàn)病，臨床上除了靜止性震顫、動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀外，還存在諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀，如：認(rèn)知功能障礙、抑郁、焦慮、睡眠障礙、便秘等，其中認(rèn)知功能障礙是備受關(guān)注的一種。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，20%～57%的帕金森病患者在確診后會(huì)出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙(MCI)，且最終約80%的帕金森患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為PD癡呆(PDD)。MCI是介于正常認(rèn)知功能和PDD的過(guò)度狀態(tài)，是PDD的危險(xiǎn)因素，盡早干預(yù)MCI將有效降低PDD的發(fā)生率，從而提高患者的生活質(zhì)量。目前針對(duì)帕金森病輕度認(rèn)知障礙(PD-MCI)臨床治療方面的研究有限，本研究探討中醫(yī)藥治療效果，以期提供新的臨床治療方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入60例PD-MCI患者，均為 2018年4月— 2019年11月我院腦病科門(mén)診及住院患者,根據(jù)SPSS 19.0軟件生成隨機(jī)數(shù)字表,將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,每組30例。2組患者性別、年齡、病程、受教育水平,及用藥前蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2012年3月國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)發(fā)布的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①符合英國(guó)帕金森病學(xué)會(huì)腦庫(kù)對(duì)PD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②由患者本人或知情者提供，或由臨床醫(yī)師觀察到認(rèn)知功能逐漸下降；③通過(guò)正式的神經(jīng)心理測(cè)試或認(rèn)知功能量表評(píng)估明確存在認(rèn)知功能損害；④認(rèn)知功能障礙未影響患者的日常生活和活動(dòng)能力，尚可正常完成，但對(duì)于復(fù)雜任務(wù)的完成會(huì)出現(xiàn)輕微困難。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；② MoCA評(píng)估至少應(yīng)有兩項(xiàng)測(cè)驗(yàn)存在異常(例如5個(gè)認(rèn)知域中每一域的測(cè)驗(yàn)少于2項(xiàng)，或評(píng)估的認(rèn)知域少于5個(gè) )；③治療前未服用其他改善認(rèn)知功能藥物治療；④患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合MDS對(duì)PDD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②存在其他可引起認(rèn)知功能障礙的原因以及臨床醫(yī)師認(rèn)為患者存在明顯影響認(rèn)知功能檢測(cè)的PD相關(guān)伴隨癥狀(如卒中、譫妄、焦慮、嚴(yán)重的抑郁、白天過(guò)度嗜睡、精神障礙、代謝異常、藥物不良反應(yīng)、頭部外傷等)；③伴有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病或有惡性腫瘤病史者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法入組所有PD-MCI患者均常規(guī)給予美多芭治療，治療組予中藥湯劑“健腦合劑”治療，主要由生曬參10 g，制水蛭6 g，枸杞子18 g，土鱉蟲(chóng)6 g，法半夏12 g，陳皮10 g，地龍10 g，石菖蒲10 g，遠(yuǎn)志10 g，益智仁15 g，丹參15 g、茯苓18 g組成，中藥飲片或顆粒劑均可，每天1劑，早晚溫服；對(duì)照組服用鹽酸多奈哌齊片(安理申)(衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，5 mg,7 片/板/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978)，每晚睡前口服5 mg；2組均連續(xù)用藥12周。

1.4.2 觀察指標(biāo)2組患者在治療前和治療后均使用MoCA、MMSE量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，量表評(píng)估人員均為腦病科醫(yī)師，且經(jīng)過(guò)規(guī)范化培訓(xùn)。在治療前后檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。

1.4.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行評(píng)定。顯效：臨床癥狀及體征明顯改善或完全消失，中醫(yī)證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀及體征有所改善，中醫(yī)證候積分減少 30%～70%；無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，中醫(yī)證候積分減少<30%；治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后MoCA、MMSE評(píng)分對(duì)比治療前2組患者M(jìn)oCA、MMSE評(píng)分對(duì)比無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性；治療后2組MoCA、MMSE評(píng)分均明顯增加，與治療前相比有顯著差異(P<0.01)；治療后2組評(píng)分對(duì)比，存在明顯差異(P<0.01)，說(shuō)明治療組優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后MoCA、MMSE評(píng)分對(duì)比 (例，

2.2 2組患者治療效果對(duì)比治療組總有效率83.33%，明顯高于對(duì)照組63.33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后療效對(duì)比 (例，%)

2.3 安全性評(píng)價(jià)2組患者治療過(guò)程中及治療后血常規(guī)、肝腎功均正常，治療組有1例患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、腹瀉，未予特殊處理自行痊愈，不影響繼續(xù)用藥；對(duì)照組出現(xiàn)2例腹瀉，經(jīng)簡(jiǎn)單治療后痊愈。

3 討論

PD作為一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未徹底明確，其運(yùn)動(dòng)癥狀由黑質(zhì)紋狀體束中多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏引起，應(yīng)用左旋多巴制劑治療效果顯著；但在疾病過(guò)程中出現(xiàn)的諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀，可能與乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺、氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)，左旋多巴制劑治療無(wú)效。PD-MCI作為發(fā)病率較高的非運(yùn)動(dòng)癥狀，至今依然缺乏有效治療的西藥，相關(guān)的臨床治療研究較少。目前，針對(duì)PD-MCI的藥物治療主要有膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、復(fù)方左旋多巴、單胺氧化酶B抑制劑等。其中首選膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、加蘭他敏等，該類(lèi)藥物臨床研究相對(duì)較多，也取得一定療效，但該類(lèi)藥物因能增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的功能，可能加重或誘發(fā)錐體外系反應(yīng)。鹽酸美金剛作為興奮性氨基酸受體拮抗劑，現(xiàn)主要用于中重度阿爾茨海默型癡呆的患者，有研究將該藥用于PDD患者取得一定的療效[3]，但對(duì)于尚未發(fā)展到PDD的PD-MCI患者的治療尚需要深入研究。復(fù)方左旋多巴、單胺氧化酶 B 抑制劑作為帕金森病的治療用藥，主要為改善運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善作用研究資料較少，且存在較多副作用。因此探索一種能有效治療PD-MCI的藥物具有重要的臨床意義。

PD在中醫(yī)學(xué)中屬于“顫證”“顫振”范疇，自古至今各代醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)不斷充實(shí)完善，至清代張璐《張氏醫(yī)通·顫振》在系統(tǒng)總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐，對(duì)顫證的病因病機(jī)做了較全面的闡述，認(rèn)為本病多因風(fēng)、火、瘀、虛所致。發(fā)展至現(xiàn)代，多認(rèn)為本病病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，本為氣血陰陽(yáng)虧虛，標(biāo)為風(fēng)、火、痰、瘀。顫證日久可導(dǎo)致氣血不足，絡(luò)脈瘀阻，瘀血又常與痰濁并病，影響氣血運(yùn)行，致筋脈肌肉失養(yǎng)而病顫。而認(rèn)知障礙，目前沒(méi)有專(zhuān)門(mén)與之對(duì)應(yīng)的病名，各醫(yī)家多從“癡呆”“健忘”等入手闡明機(jī)理。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癡呆、健忘亦屬本虛標(biāo)實(shí)之候，本虛為陰精、氣血虧虛，標(biāo)實(shí)為氣、火、痰、瘀內(nèi)阻于腦。且在病機(jī)上常發(fā)生轉(zhuǎn)化，主要為氣滯、痰濁、血瘀相互轉(zhuǎn)化，亦可化熱，亦可損及臟腑功能。其治療原則為開(kāi)郁逐痰、活血通竅、平肝瀉火治標(biāo)，補(bǔ)虛扶正、充髓養(yǎng)腦治其本。由此可見(jiàn)，顫證和癡呆、健忘有共同的病理基礎(chǔ)，帕金森病所致之輕度認(rèn)知障礙，其病機(jī)當(dāng)為顫證和癡呆的共同病機(jī)。因此，可認(rèn)為PD-MCI病機(jī)為氣血陰精虧虛，痰濁、瘀血阻滯靜脈，治療當(dāng)為補(bǔ)益氣血、化痰通絡(luò)。本研究采用的“健腦合劑”，方含生曬參、水蛭、枸杞子、土鱉蟲(chóng)、法半夏、陳皮、地龍、石菖蒲、遠(yuǎn)志、益智仁、丹參、茯苓。其中生曬參大補(bǔ)元?dú)狻采褚嬷?，水蛭、土鱉蟲(chóng)、地龍、丹參活血化瘀通絡(luò)，法半夏、陳皮、茯苓健脾化痰，遠(yuǎn)志、石菖蒲化痰開(kāi)竅，枸杞子、益智仁補(bǔ)腎益髓，諸藥合用，共奏益氣活血、祛瘀通絡(luò)、開(kāi)竅化痰之功。既往多用于血管性癡呆的臨床治療，有研究表明該藥具有改善認(rèn)知功能作用，取得較好療效，可促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力的恢復(fù),提高日常生活能力[4]。

對(duì)于PD-MCI的篩查，目前存在多種評(píng)估工具，如MMSE、MoCA、帕金森病量表-認(rèn)知(SCOPa-COG)和 Mattis癡呆量表(MDRS)等，各有其優(yōu)缺點(diǎn)，仍缺乏廣泛而統(tǒng)一的評(píng)估量表。MMSE是臨床應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能篩查量表,但其涵蓋認(rèn)知領(lǐng)域較少,尤其是在執(zhí)行功能方面,且敏感性較低。MoCA近年來(lái)廣泛用于MCI的篩查，MDS工作組推薦作為PD-MCI的篩查工具。MoCA有較高的敏感性，甚至高于MMSE[5]，但MoCA特異性較低，使用難度較大，花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)。MMSE能彌補(bǔ)這些缺點(diǎn)，如為低學(xué)歷患者，選擇MMSE更合適，MoCA更適合高學(xué)歷患者[6]。因此，同時(shí)選用MoCA、MMSE量表作為觀察指標(biāo)，能更全面、更準(zhǔn)確地反映PD-MCI患者認(rèn)知功能水平。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后MoCA、MMSE評(píng)分均明顯升高，與治療前相比有顯著差異，但治療組在改善評(píng)分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組；且在療效方面，其總有效率顯著高于對(duì)照組。說(shuō)明健腦合劑對(duì)PD-MCI患者認(rèn)知功能的改善明顯優(yōu)于多奈哌齊。在安全性方面，在研究過(guò)程中極少患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，且均能自行痊愈，不影響用藥。因此“健腦合劑”治療PD-MCI是安全有效的。

綜上，健腦合劑能有效改善PD-MCI患者的認(rèn)知功能，且優(yōu)于西藥治療。但本研究存在一些不足之處，如樣本量太少，治療觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)，其能否降低癡呆轉(zhuǎn)化率有待進(jìn)一步研究。