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    肝臟硬度值及血清生化指標(biāo)與非酒精性脂肪性肝炎的相關(guān)性分析

    2020-11-25 01:24:42付懿銘李忠斌王春艷陳松海陳國(guó)鳳
    臨床肝膽病雜志 2020年11期
    關(guān)鍵詞:變性纖維化脂肪

    付懿銘, 紀(jì) 冬, 邵 清, 李忠斌, 王春艷, 陳松海, 陳國(guó)鳳

    解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部, 北京 100039

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 與肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、代謝綜合征密切相關(guān)[1-3]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)作為 NAFLD 的一個(gè)階段,可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌,明顯增加肝病相關(guān)病死率[4-5]。雖然影像學(xué)檢查及肝穿刺活組織檢查均可支持NAFLD 的診斷,但肝穿刺活組織檢查目前仍被認(rèn)為是診斷NAFLD 的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。而影像學(xué)檢查雖然對(duì)肝脂肪變性超過(guò)30%的患者效果較好,但不能提供炎癥壞死及纖維化程度的信息[7]。本研究擬通過(guò)對(duì)NASH 患者臨床與病理特點(diǎn)進(jìn)行分析,尋找判斷肝脂肪變、炎癥及纖維化程度有意義的臨床檢驗(yàn)指標(biāo),為無(wú)創(chuàng)診斷NASH提供依據(jù)。

    1 資料和方法

    1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2007年1月-2018年12月在本中心住院經(jīng)肝活檢明確診斷為NASH的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合非酒精性脂肪性肝病防治指南(2006版或2018更新版)中NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3];(2)接受肝活檢檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他類型肝病(如病毒性、自身免疫性、藥物性、酒精性肝病等);(2)植入起搏器、大量腹腔積液、右上腹有創(chuàng)口未愈者;(3)孕產(chǎn)婦。

    1.2 肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM) 檢測(cè)

    肝活檢前3 d內(nèi)進(jìn)行,應(yīng)用FibroScan(法國(guó)愛(ài)科森公司,F(xiàn)ibroScan502)進(jìn)行檢測(cè),測(cè)量時(shí)患者取仰臥位,檢測(cè)部位為右腋前線至腋中線第7、8、9肋間,連續(xù)成功檢測(cè)10次。有效性判定:四分位間距小于中位數(shù)的30%,成功率(成功檢測(cè)的次數(shù)/總的檢測(cè)次數(shù))≥60%。同時(shí)檢測(cè)肝臟脂肪衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter, CAP)。

    1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查及纖維化評(píng)分計(jì)算公式 血清學(xué)ALT、AST、ALP、GGT、TBil、TG、TC用貝克曼庫(kù)爾特AU5421全自動(dòng)生化儀檢測(cè),外周血PLT用希森美康XE5000檢測(cè),APRI=AST/正常值上限×100/PLT,F(xiàn)IB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT0.5) 。

    1.4 病理結(jié)果判讀 所有患者均采用超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù),活檢時(shí),獲得肝組織長(zhǎng)度≥15 mm,采用超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)取得肝組織。肝組織經(jīng) 4% 中性甲醛液固定,石蠟包埋,進(jìn)行連續(xù)切片,制成 4 μm 厚切片,進(jìn)行HE 染色、Gordon-Sweet 法網(wǎng)狀纖維染色、Masson 三色染色以及免疫組化染色,由富有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生光鏡下觀察評(píng)估。參照NAFLD組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn),肝細(xì)胞脂肪變判定標(biāo)準(zhǔn):F1,5%~33%為輕度脂肪變;F2,33%~66%為中度脂肪變;F3,>66%為重度脂肪變。炎癥程度判定標(biāo)準(zhǔn):G0,無(wú)炎癥;G1,腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞,腺泡內(nèi)散在個(gè)別點(diǎn)灶狀壞死;G2,腺泡3帶明顯氣球樣肝細(xì)胞,腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死增多,門(mén)管區(qū)輕-中度炎癥;G3,腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞,腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死明顯,門(mén)管區(qū)輕-中度炎癥伴或門(mén)管區(qū)周圍炎癥。肝纖維化判定標(biāo)準(zhǔn):S0期,無(wú)纖維化;S1期,肝腺泡3區(qū)輕中度竇周纖維化或門(mén)靜脈周圍纖維化;S2期,腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門(mén)靜脈周圍纖維化;S3期,橋接纖維化;S4期,高度可疑或確診肝硬化[8-9]。

    1.5 倫理學(xué)審查 本方案經(jīng)解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):2019024D)。所有患者均簽署肝活檢知情同意書(shū)。

    2 結(jié)果

    2.1 不同BMI分組患者臨床資料比較 所納入的520例患者均進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè),494例進(jìn)行了瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)。其中男380例(73.1%)、女140例(26.9%),平均(31.4±15.6)歲,BMI(26.5±3.6)kg/m2;依據(jù)BMI分為2組,其中BMI<28.0 kg/m2者369例(非肥胖組);BMI≥28.0 kg/m2者151例(肥胖組)。結(jié)果顯示隨著B(niǎo)MI 水平升高,ALT、AST、CAP、脾長(zhǎng)、LSM、APRI值逐漸升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05);其他生化指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05) (表1)。

    2.2 臨床參數(shù)與肝脂肪變程度的相關(guān)性分析 520例NASH患者,按肝脂肪變程度(F1~F3)進(jìn)行分組,F(xiàn)1期96例(18.5%)、F2期194例(37.3%)、F3期230例(44.2%),各組LSM值中位數(shù)分別為6.5、6.6、7.8 kPa,CAP值中位數(shù)分別為294.5、304、329 db/m。肝脂肪變程度與性別、年齡、BMI、LSM、CAP及各生化檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行Spearman相關(guān)分析,結(jié)果顯示LSM、ALT、BMI、CAP與肝脂肪變程度均呈正相關(guān)(r值分別為0.263、0.327、0.184、0.452,P值均<0.05);年齡與肝脂肪變性程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.344,P<0.05),其余檢測(cè)指標(biāo)與肝脂肪變程度無(wú)相關(guān)性(P>0.05)(圖1)。

    2.3 臨床參數(shù)與肝臟炎癥程度的相關(guān)性分析 520例NASH患者,按肝臟炎癥程度(G0~G3)進(jìn)行分組, G0期6例(1.2%)、G1期371例(71.3%)、G2期140例(26.9%)、G3期3例(0.6%),各組LSM值中位數(shù)分別為3.8、6.6、8.6、10.7 kPa。肝臟炎癥程度與性別、年齡、BMI、LSM、CAP及各生化檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行Spearman相關(guān)分析,G3級(jí)患者人數(shù)少,在Spearman分析過(guò)程中予以剔除,結(jié)果顯示LSM、ALT、CAP、GGT與肝臟炎癥程度均呈正相關(guān)為0357、0.278、0.121、0.161,P值均<0.05),年齡與肝臟炎癥程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.129,P<0.05)。其余檢測(cè)指標(biāo)與肝臟炎癥程度均無(wú)相關(guān)性(P值均>0.05)(圖2)。

    表1 NASH患者的臨床資料比較

    圖1 NASH患者臨床參數(shù)與肝脂肪變程度相關(guān)性分析

    2.4 臨床參數(shù)與肝纖維化程度的相關(guān)性分析 520例NASH患者,按肝臟纖維化程度(S0~S4)進(jìn)行分組,S0期83例(16.0%)、S1期276例(53.1%)、S2期108例(20.8%)、S3期44例(8.5%)、S4期9例(1.7%),各組LSM值中位數(shù)分別為3.8、6.5、8.6、10.5、19.2 kPa;肝纖維化程度與性別、年齡、BMI、LSM、CAP及各生化檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行Spearman相關(guān)分析,S0期和S1期在無(wú)顯著差異,合并為一組;S4期病例數(shù)少,在分析過(guò)程中予以剔除,結(jié)果顯示LSM、ALT、APRI、BMI、CAP與肝纖維化程度均呈正相關(guān)(r值分別為0.500、0.216、0.248、0.123、0.101,P值均<0.05),年齡與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.163,P<0.05)。其余檢測(cè)指標(biāo)與肝纖維化程度無(wú)相關(guān)性(P值均>0.05)(圖3)。

    圖2 NASH患者臨床參數(shù)與肝臟炎癥程度相關(guān)性分析

    3 討論

    NASH 的診斷需要臨床與病理相結(jié)合,由肝活檢證實(shí)肝脂肪變性伴炎癥和纖維化,由臨床問(wèn)診排除過(guò)量飲酒、用藥等因素。但肝活檢取樣誤差會(huì)影響診斷能力。既往研究[10]表明,24%的NASH 病例可能被漏診,22%~37%肝纖維化病理分期與實(shí)際不符。盡管影像學(xué)檢查(超聲、CT或MRI)能發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性,但無(wú)法檢出炎癥、纖維化。血清無(wú)創(chuàng)診斷標(biāo)志物由于具有無(wú)創(chuàng)、費(fèi)用低、操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性強(qiáng)及對(duì)操作者水平要求低等優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)引起廣泛關(guān)注,尤其適用NASH的篩查與評(píng)估。

    圖3 NASH患者臨床參數(shù)與肝纖維化程度相關(guān)性分析

    我國(guó)NAFLD患病率與肥胖癥流行趨勢(shì)相平行,BMI<24 kg/m2的NASH患者肝臟炎癥損傷和纖維化程度輕[11-12]。來(lái)自香港的307例NASH患者在中位時(shí)間49個(gè)月的隨訪中,6例死亡,2例并發(fā)肝細(xì)胞癌,1例肝衰竭,這些不良事件結(jié)局均來(lái)于肥胖組[13]。NAFLD防治指南[3]中指出肥胖是NASH患者肝纖維化和肝硬化的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果亦顯示肥胖組(BMI≥28 kg/m2)NASH患者中肝臟炎癥損傷和纖維化程度均高于非肥胖組(BMI<28 kg/m2),與上述研究基本一致。肝酶作為預(yù)測(cè)肝臟炎癥程度的重要生化指標(biāo),早已被證實(shí)可協(xié)助診斷各種類型的肝炎。既往研究[14-15]表明NAFLD 患者 ALT的平均值為83 U/L,其水平越高,NASH 可能性越大,ALT對(duì)于判斷肝脂肪變、炎癥及纖維化程度 3 種病理改變程度均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示NASH患者中,ALT水平與肝脂肪變程度、肝臟炎癥程度、肝纖維化程度均呈正相關(guān),與上述研究一致。盡管 NAFLD 患者ALT水平傾向高于非NAFLD 患者,但人群隊(duì)列研究表明近 80% 的脂肪肝患者ALT 水平在正常范圍內(nèi),且ALT

    水平正常不能排除 NASH 和進(jìn)展期肝纖維化,因此ALT不能作為單獨(dú)篩查指標(biāo)[16]。LSM已經(jīng)在NAFLD的纖維化分期中顯示出可靠的臨床意義[17-20]。一項(xiàng)薈萃分析[21]報(bào)道了 FibroScan(M 探頭)測(cè)得的 LSM值診斷顯著、進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為 0.83、0.87及 0.92;FibroScan(XL探頭)測(cè)得的LSM 值診斷上述不同肝纖維化的AUC分別為 0.82、0.86 及 0.94。而本研究顯示LSM值與肝臟炎癥程度、肝纖維化程度均呈正相關(guān)。CAP是各國(guó)指南推薦的肝臟脂肪定量檢測(cè)方法,沈峰等[22-23]評(píng)價(jià)了 CAP 診斷脂肪肝的臨界值、相關(guān)影響因素及重復(fù)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn) BMI 及肝脂肪變性程度與 CAP 獨(dú)立正相關(guān)。CAP能夠檢出5%以上肝脂肪變性,可以準(zhǔn)確區(qū)分輕度與中重度肝脂肪變,但難以準(zhǔn)確區(qū)分中度與重度肝脂肪變。本研究亦顯示CAP與肝脂肪變性具有良好的相關(guān)性,并且與肝臟炎癥、肝纖維程度均有良好的相關(guān)性,為今后研究無(wú)創(chuàng)血清標(biāo)志物和預(yù)測(cè)模型提供證據(jù)。研究[24]顯示年齡是NAFLD患病率及病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,肥胖(BMI≥28 kg/m2)和高脂血癥患者中,NASH患病率在年輕組中更高。而本研究顯示患者年齡與肝脂肪變性程度、肝臟炎癥、纖維化程度均呈負(fù)相關(guān),其中與肝脂肪變性程度的相關(guān)性最好。提示在NASH患者中,年齡可作為危險(xiǎn)因素提示疾病的嚴(yán)重程度。

    本研究是一項(xiàng)大樣本長(zhǎng)期回顧性調(diào)查研究,目前類似所有患者均進(jìn)行肝活檢的研究尚少,本研究可以提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但仍然存在以下不足,第一是回顧性研究固有的不足,存在缺失值,作者的結(jié)論需要進(jìn)一步前瞻性的研究進(jìn)行驗(yàn)證;第二是納入的患者炎癥程度偏輕,沒(méi)有病理分級(jí)G4的病例,對(duì)于此類患者的臨床特點(diǎn)仍需進(jìn)一步分析。

    總之,肝活檢作為診斷NASH和肝纖維化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍有缺陷,臨床上迫切需要準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)性診斷方法。LSM、CAP、ALT、年齡與NASH的肝臟炎癥程度、肝纖維化程度、肝脂肪變性程度有明確的相關(guān)性,可作為臨床評(píng)估肝損傷程度的指標(biāo)被應(yīng)用于無(wú)創(chuàng)診斷預(yù)測(cè)模型中。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突,特此聲明。

    作者貢獻(xiàn)聲明:付懿銘、李忠斌、王春艷、陳松海負(fù)責(zé)醫(yī)療診治,收集數(shù)據(jù);付懿銘、邵清負(fù)責(zé)資料分析;付懿銘、紀(jì)冬負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文;紀(jì)冬、陳國(guó)鳳負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),擬定寫(xiě)作思路,修改論文,指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最終定稿。

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