終末期肝病中的急性腎損傷與肝腎綜合征

陳文激， 梁 威， 周永健

廣州市第一人民醫(yī)院， 華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 廣州 510180

終末期肝病泛指各種肝損傷所導(dǎo)致的肝病晚期階段，主要包括各種原因?qū)е碌母斡不?、肝衰竭和肝癌。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是終末期肝病患者出現(xiàn)的以腎損傷為主要表現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，兩者相互聯(lián)系，又有所區(qū)別。AKI在肝硬化住院患者中的發(fā)病率約為19%，是預(yù)后不良的重要征兆和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]。35%～40% 終末期肝病合并腹水患者最終可能發(fā)生HRS，在未經(jīng)治療的患者中，1型HRS的中位生存期為2周，2型HRS的平均生存期為4～6個(gè)月[2]。本文就終末期肝病中急性腎損傷的診治，以及HRS近年在診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、病理、發(fā)病機(jī)制、治療方面的進(jìn)展作一綜述。

1 終末期肝病中的AKI

AKI在肝硬化住院患者中的發(fā)病率約為19%，是預(yù)后不良的重要征兆和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[1]，其早期診斷和治療對(duì)降低病死率、改善預(yù)后至關(guān)重要，因此臨床上有必要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)肝硬化AKI的認(rèn)識(shí)。AKI可分為多種類型，若要有效治療AKI，對(duì)各種類型的鑒別診斷尤為重要。

1.1 AKI的分類與病因 AKI主要分為腎前性、腎性、腎后性，而1型HRS則被視為一種特殊的AKI。腎前性AKI最為常見，占68%[3]，主要繼發(fā)于感染(主要是膿毒癥)、容量不足(胃腸道出血、過度利尿、嚴(yán)重腹瀉)、血管擴(kuò)張劑的使用。腎性AKI，主要是急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)，占AKI的32%[3]，主要由腎毒性藥物的應(yīng)用，如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物及造影劑等所導(dǎo)致，或繼發(fā)于腎臟缺血。腎后性因素僅占1 %[3]。1型HRS常有自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等感染作為誘因。

1.2 AKI的診斷及鑒別診斷 終末期肝病患者AKI的診斷沿用國際改善腎臟病預(yù)后組織(kidney disease:improving global outcome，KDIGO)制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4](表1)。歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)在此基礎(chǔ)上，又將肝硬化患者的1期 AKI分為1A期(血肌酐<1.5 mg/dl)、1B期(血肌酐≥1.5 mg/dl)，其依據(jù)在于以血肌酐1.5 mg/dl為界，高于此值者的預(yù)后較低于此值者差[5]。

AKI主要分為腎前性、腎性、腎后性，而1型HRS被視為AKI的一種特殊形式。由于治療方法差異大，在診治出現(xiàn)AKI的終末期肝病患者時(shí)，應(yīng)對(duì)上述AKI類型進(jìn)行鑒別。腎前性AKI往往有血液、體液丟失等血容量減少的線索且經(jīng)擴(kuò)容可糾正，腎后性AKI可通過影像學(xué)檢查診斷且在肝硬化患者中不常見，因此1型HRS與ATN的鑒別診斷為難點(diǎn)。腎小管損傷標(biāo)志物被認(rèn)為在1型HRS與ATN的鑒別診斷中有重要臨床價(jià)值，其升高往往提示結(jié)構(gòu)性損傷。目前研究較多的腎小管損傷標(biāo)志物有中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷分子1、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、IL-8[6]，這些標(biāo)志物在ATN患者尿液中可有不同程度升高[7]。上述標(biāo)志物中，對(duì)NGAL的研究較為深入。一項(xiàng)以NGAL鑒別1型HRS、ATN、腎前性AKI的臨床研究[8]發(fā)現(xiàn)，以220 μg/g肌酐為界值，86%的ATN患者尿液中NGAL高于此值，93%的1型HRS患者及88%的腎前性AKI患者低于此值。另一有望用于鑒別1型HRS與ATN的指標(biāo)是尿鈉排泄分?jǐn)?shù)(fractional excretion of sodium，F(xiàn)ENa)。在非肝硬化患者AKI的鑒別診斷中，腎前性AKI患者腎臟血流灌注減少，但由于腎小管結(jié)構(gòu)完整，鈉的重吸收保持原先水平，因此其FENa往往低于1%；而在ATN中，腎小管結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致對(duì)鈉的重吸收減少，F(xiàn)ENa往往大于2%～3%。那么在肝硬化患者中，F(xiàn)ENa是否能用于鑒別HRS與ATN？一方面，由于肝硬化患者有效血容量不足，常出現(xiàn)腎臟低灌注；另一方面，肝硬化患者RAAS系統(tǒng)激活，醛固酮增多導(dǎo)致鈉重吸收增多；以上原因?qū)е赂斡不颊逨ENa偏低(常小于1%)，即使出現(xiàn)ATN，其FENa亦小于1%，因此有學(xué)者[9]認(rèn)為在肝硬化患者中FENa并不能鑒別1型HRS與ATN。然而，進(jìn)一步的研究[10]發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上1型HRS患者的FENa相對(duì)于ATN更低，往往是0.2%左右，當(dāng)以0.2%為界值時(shí)，F(xiàn)ENa仍有望用于鑒別1型HRS與ATN。

1.3 不同類型AKI的治療 終末期肝病患者AKI的治療取決于AKI的分類。腎前性AKI的治療重點(diǎn)在于擴(kuò)容，ATN往往需要腎臟替代治療，腎后性AKI的治療則側(cè)重于解除尿路梗阻，1型HRS則以血管收縮劑聯(lián)合白蛋白為主要藥物治療，以肝移植或肝腎聯(lián)合移植為最終有效方法(具體見HRS部分)。EASL推薦的AKI診治流程如圖1。

圖1 EASL推薦的AKI診治流程

2 終末期肝病中的HRS

HRS是出現(xiàn)于終末期肝病患者，由內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常所引起，臨床上以腎功能進(jìn)行性損傷為主要特點(diǎn)的一種綜合征。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為HRS是功能性損傷，但目前研究證據(jù)提示可能有結(jié)構(gòu)性損傷的存在。既往將HRS分為1型(急進(jìn)性)與2型(緩進(jìn)型)，1型HRS被視為特殊的AKI，隨著KDIGO對(duì)腎損傷相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善，HRS的分型亦于近年被更新。血管收縮劑聯(lián)合白蛋白是目前HRS主要的治療藥物，而肝移植或肝腎聯(lián)合移植則是最終有效的方法。

2.1 HRS的發(fā)病機(jī)制 HRS的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。一般認(rèn)為主要由于嚴(yán)重的肝功能障礙使得擴(kuò)血管物質(zhì)滅活減少，在門靜脈高壓時(shí)經(jīng)門體分流進(jìn)入體循環(huán)，使內(nèi)臟血管舒張，導(dǎo)致有效血容量減少，其后通過神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致腎血管收縮、腎臟血流灌注不足，進(jìn)而引起腎損傷[11]。

近年來，越來越多的研究開始關(guān)注由腸道細(xì)菌移位導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥在HRS發(fā)病中的作用。肝硬化失代償期患者由于腸道屏障功能障礙、腸道細(xì)菌過度生長、機(jī)體免疫力下降等原因，腸道細(xì)菌及其產(chǎn)物(如內(nèi)毒素等)可穿過腸腔，移位至腸系膜淋巴結(jié)、體循環(huán)及遠(yuǎn)隔器官，導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎、敗血癥和多器官功能衰竭。病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMPs)是指微生物中某些可激活機(jī)體免疫反應(yīng)的成分，如內(nèi)毒素、細(xì)菌DNA等。損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMPs)是指機(jī)體細(xì)胞在受到損傷時(shí)釋放出的一類可被Toll樣受體識(shí)別進(jìn)而激活機(jī)體免疫反應(yīng)的物質(zhì)。腸道細(xì)菌移位可通過PAMPs、DAMPs導(dǎo)致局部及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，在此過程中產(chǎn)生的促炎癥因子，如TNFα、IL-6、IL-1β等[12]，可引起腎臟微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腎功能損傷[13-14]。PAMPs、DAMPs亦可作用于近端腎小管上皮細(xì)胞，引起線粒體介導(dǎo)的代謝下調(diào)，導(dǎo)致Na、Cl離子在腎小管的吸收減少，進(jìn)入致密斑增多，進(jìn)而激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致腎臟血管收縮及血流減少，腎小球?yàn)V過率(GFR)下降[15-17]。以上炎癥反應(yīng)，可獨(dú)立于內(nèi)臟血管擴(kuò)張、有效血容量不足機(jī)制之外，導(dǎo)致腎損傷，這可以解釋為何部分HRS患者對(duì)血管收縮劑治療無反應(yīng)[18]。

2.2 HRS的病理 HRS一直被認(rèn)為是功能性損傷，不存在結(jié)構(gòu)性損傷，然而該觀點(diǎn)日益受到挑戰(zhàn)。在一項(xiàng)研究[19]中，18例診斷為HRS-慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)但蛋白尿<500 mg/24 h且無血尿的患者中，經(jīng)腎活檢提示，13例為慢性腎小管-間質(zhì)性損傷、12例為急性腎小管-間質(zhì)性損傷、10例為腎小球損傷、12例為腎血管損傷，這提示在HRS患者中，即使沒有明顯的血尿、蛋白尿，亦不能排除腎結(jié)構(gòu)損傷的存在。另外，上文提到，腎小管損傷標(biāo)志物可用于鑒別HRS-AKI與ATN，這些標(biāo)志物在ATN患者尿液中的水平較高，提示結(jié)構(gòu)性損傷的存在。但研究[7,20]提示這些腎小管損傷標(biāo)志物在HRS-AKI患者中同樣升高，雖然其升高幅度不如ATN，但仍較腎前性AKI高。基于以上研究結(jié)果，HRS單純?yōu)楣δ苄阅I損傷的觀點(diǎn)目前受到挑戰(zhàn)。HRS似乎存在復(fù)雜的腎損傷機(jī)制，以功能性損傷為主，同時(shí)伴有不同程度的實(shí)質(zhì)性損傷，HRS可能是一個(gè)由功能性損傷逐漸過渡到結(jié)構(gòu)性損傷的過程[21]。

2.3 HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型 既往HRS的診斷主要采用2007年國際腹水俱樂部(international club of ascites，ICA)制定的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)[9]。而隨著KDIGO對(duì)AKI、急性腎臟疾病(acute kedney disease，AKD)、CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善，ICA于2019年對(duì)HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新(表2)[21]。其改變之處在于將2007年診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血肌酐>1.5 mg/dl改為符合AKI/AKD/CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)將HRS分為1型及2型。1型HRS表現(xiàn)為腎功能快速進(jìn)展，2周內(nèi)血肌酐超過基礎(chǔ)值2倍，或>2.5 mg/dl；2型HRS表現(xiàn)為腎功能中度緩慢進(jìn)展，血肌酐水平為1.5～2.5 mg/dl。隨著對(duì)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期的完善(表1)[4]，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者符合1型HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，已處于AKI 2期以上，不利于早期治療。因此在2015年ICA建議，1型HRS作為特殊類型的AKI，應(yīng)以AKI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并重新命名為HRS-AKI，提出只要滿足AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除其他類型AKI，則診斷為HRS-AKI，而不再要求血肌酐>1.5 mg/dl[22]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新有利于HRS患者的早期治療。在2型HRS的定義方面，此前僅提及肌酐的上升，欠缺明確的時(shí)間界定，隨著CKD、AKD診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善，最近EASL[5]、ICA[21]關(guān)于腹水的指南建議將2型HRS重新命名為HRS-NAKI(non-AKI)，并進(jìn)一步分為HRS-CKD、HRS-AKD，分別沿用KDIGO提出的CKD、AKD診斷標(biāo)準(zhǔn)。HRS分型的更新總結(jié)見表3。

表1 KDIGO制定的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期

表2 ICA對(duì)HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新

表3 HRS分型的更新

2.4 HRS的治療

HRS預(yù)后差，一旦確診，應(yīng)盡早開始治療，防止腎衰竭進(jìn)一步惡化。首先應(yīng)停用利尿劑、β阻滯劑、血管舒張劑、非甾體抗炎藥及其他腎毒性藥物。血管收縮劑聯(lián)合白蛋白是HRS最主要的藥物治療。而肝移植或肝腎聯(lián)合移植則是最終有效方法。

2.4.1 藥物治療 血管收縮劑聯(lián)合白蛋白是HRS最主要的藥物治療。目前常用的血管收縮劑主要有三種：特利加壓素、去甲腎上腺素、米多君聯(lián)合奧曲肽，其中又以特利加壓素使用最多。研究[23-24]提示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白較單獨(dú)使用白蛋白更為有效。特利加壓素可經(jīng)靜脈推注給藥，由0.5～1 mg/4～6 h起，最大劑量2 mg/4 h[23-24]；亦可經(jīng)靜脈滴注給藥，由2 mg/d起，最大劑量12 mg/d[25-26]。以靜脈滴注的方式給藥可減低腹瀉、腹部缺血、外周缺血、心絞痛、循環(huán)超負(fù)荷等副作用[26]。白蛋白的劑量為20～40 g/d。經(jīng)治療3 d后，若血肌酐未下降25%以上，應(yīng)逐步增加特利加壓素劑量。特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療應(yīng)持續(xù)至血肌酐<0.3 mg/dl。若患者持續(xù)無應(yīng)答，應(yīng)在14 d內(nèi)停止治療。在一項(xiàng)臨床研究[25-26]中，以血肌酐下降至1.5 mg/dl以下為完全應(yīng)答，55.5%的1型HRS患者在特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療中表現(xiàn)出完全應(yīng)答，停止治療后，僅有20%的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，施以同樣治療仍然有效。然而，在2型HRS患者中，盡管特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療有效，但復(fù)發(fā)非常常見[27]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療1型HRS的效果較2型HRS好。

利尿劑亦被用于HRS的治療。普通利尿劑并不能增加HRS患者的尿量，反而可激活神經(jīng)-內(nèi)分泌反射，刺激抗利尿激素的不適當(dāng)釋放，引起水份潴留，導(dǎo)致滲透壓進(jìn)一步降低，加重腎損傷[11]。托伐普坦可選擇性結(jié)合非肽類血管加壓素受體，抑制抗利尿激素而產(chǎn)生利尿作用，在此過程中并不刺激交感神經(jīng)或醛固酮系統(tǒng)，不影響腎臟功能，并且排水不排鈉，在明顯增加患者尿量的同時(shí)可糾正低鈉血癥[28]。

2.4.2 腎臟替代治療 目前探討肝硬化患者腎臟替代治療的文獻(xiàn)甚少，腎臟替代治療對(duì)患者生存率的影響亦有爭議。等待肝移植的患者應(yīng)考慮行腎臟替代治療，而對(duì)于非肝移植等待患者，腎臟替代治療應(yīng)個(gè)體化[29]。對(duì)于出現(xiàn)AKI的急性肝衰竭患者，早期腎臟替代治療可提高生存率[30-31]。對(duì)于HRS-AKI，腎臟替代治療主要用于血管收縮劑治療無效者[5]。當(dāng)肝硬化伴腎損傷患者出現(xiàn)一般的腎臟替代治療指征，如嚴(yán)重的電解質(zhì)或酸堿失衡、容量超負(fù)荷等時(shí)，亦應(yīng)考慮腎臟替代治療[5]。血液透析或連續(xù)性腎臟替代治療，都被應(yīng)用于肝硬化患者。就目前研究結(jié)果而言，相對(duì)于血液透析，連續(xù)性腎臟替代治療有更好的耐受性、心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性，并可緩慢平穩(wěn)地糾正嚴(yán)重或難治的低鈉血癥[5]。

2.4.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) TIPS可改善HRS-AKI、HRS-NAKI患者的腎功能[32]。但大部分患者由于嚴(yán)重的肝衰竭，TIPS存在禁忌證，因此其在HRS的應(yīng)用十分受限[32]。

2.4.4 肝移植或肝腎聯(lián)合移植 無論藥物治療效果如何，HRS患者的最佳選擇是肝移植[33]。然而數(shù)個(gè)研究[5]顯示，相對(duì)于非HRS患者，HRS患者肝移植后血肌酐較高，生存率較低。該結(jié)果也讓臨床學(xué)者們?cè)俅嗡伎糎RS是否僅是腎臟的功能性疾病，而無腎臟結(jié)構(gòu)性損傷。由此，進(jìn)一步采取肝腎聯(lián)合移植的方法來治療HRS。對(duì)于伴有CKD的肝硬化患者，肝腎聯(lián)合移植的指征如下[5]：(1)eGFR≤40 ml/min，或以碘酞酸鹽測(cè)定的GFR≤30 ml/min；(2)蛋白尿≥2 g/d；(3)腎活檢提示，>30%腎小球硬化，或>30%腎間質(zhì)纖維化；(4)遺傳的代謝性疾病。對(duì)于出現(xiàn)AKI的肝硬化患者，無論何種AKI，包括對(duì)藥物反應(yīng)不佳的HRS-AKI，肝腎聯(lián)合移植的指征為[34]：(1)RRT治療持續(xù)4周以上；(2)eGFR≤ 35 ml/min或以碘酞酸鹽測(cè)定的GFR≤25 ml/min，持續(xù)4周以上。相對(duì)于HRS患者，ATN患者肝移植后腎臟功能的恢復(fù)，及1年、5年生存率較差[35]。

2.5 HRS的預(yù)防 在肝硬化腹水患者中，感染、過度利尿、大量放腹水、非選擇性β受體阻滯劑的使用都可以誘發(fā)HRS，HRS的預(yù)防主要是避免上述誘發(fā)因素。第一，防治感染，尤其自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)。肝硬化腹水患者若伴發(fā)SBP，約30%可出現(xiàn)HRS，2018年EASL指南推薦SBP使用抗菌藥物聯(lián)合輸注人血白蛋白，減少HRS的發(fā)生[5]。第二，慎用大劑量利尿劑和大量放腹水，避免有效血容量進(jìn)一步下降。第三，慎用非選擇性β受體阻滯劑。非選擇性β受體阻滯劑通過降低門靜脈壓力減少肝硬化患者靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，但其亦可增加血流動(dòng)力學(xué)紊亂[11]。因此，對(duì)于正在使用非選擇性β受體阻滯劑預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血的患者出現(xiàn)HRS時(shí)，應(yīng)暫停β受體阻滯劑[36]。第四，己酮可可堿被報(bào)道可以減少肝硬化患者腎功能衰竭的發(fā)生[37]，由于支持證據(jù)并不多，需要進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，急性腎損傷、HRS是終末期肝病患者出現(xiàn)的，以腎損傷為主要表現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，兩者相互聯(lián)系，又有所區(qū)別。急性腎損傷分為腎前性、腎性、腎后性，1型HRS被視為特殊的急性腎損傷，不同類型的急性腎損傷其治療方法不同，需要詳細(xì)鑒別。隨著AKI、CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，傳統(tǒng)的1型HRS、2型HRS被重新命名為HRS-AKI、HRS-NAKI，并對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，有利于早期啟動(dòng)對(duì)HRS的治療。在發(fā)病機(jī)制上，除了內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張理論外，目前認(rèn)為由腸菌移位引起的系統(tǒng)性炎癥亦起重要作用。既往一般認(rèn)為HRS是功能性腎損傷，但該觀點(diǎn)日益受到質(zhì)疑，有證據(jù)提示腎結(jié)構(gòu)性損傷的存在。血管收縮劑聯(lián)合白蛋白是目前HRS主要的治療藥物，而肝移植或肝腎聯(lián)合移植則是最終有效的方法。未來，應(yīng)以新的HRS診斷、分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，對(duì)HRS的發(fā)病機(jī)制、病理、治療進(jìn)行進(jìn)一步研究。