沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療終末期腎病合并慢性心力衰竭

楊 君，林新偉

慢性心力衰竭 （chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的最終轉(zhuǎn)歸，也是終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）患者主要死亡原因之一。隨著慢性腎臟疾病發(fā)病率的上升，CHF的患病率及病死率也隨之升高，如何早期正確干預(yù)、改善ESRD患者心臟功能具有重要的臨床意義。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦片（Sacubitril／Valsartan）是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲構(gòu)成，通過拮抗血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶活性發(fā)揮作用。2015年，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于心力衰竭一線治療。2019年中國(guó)CHF基層診療指南推薦對(duì)于已用指南推薦劑量或達(dá)到最大耐受劑量的ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）/ARB（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）后，收縮壓>95 mmHg，NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí)，仍有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，可用ARNI代替ACEI/ARB。在此基礎(chǔ)上，筆者觀察纈沙坦和沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療ESRD血液透析合并CHF的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月—2019年5月筆者醫(yī)院住院患者，依照納入標(biāo)準(zhǔn)，共60例患者入組，隨機(jī)數(shù)字表法分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦研究組和纈沙坦對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18~80歲，性別不限；（2）ESRD維持性血液透析治療中；（3）依據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)；（4）N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）水平＞2000 pg/ml。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)已知纈沙坦、沙庫(kù)巴曲過敏者；（2）急性心力衰竭；（3）肝功能障礙者（Child-Pugh分級(jí) C級(jí)），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；（4）嚴(yán)重感染性疾病者；（5）腫瘤或自身免疫性疾病患者；（6）收縮壓低于100 mmHg；（7）依從性差者。該研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。兩組年齡、性別、心功能分級(jí)、收縮壓、舒張壓、心率等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 對(duì)照組給予纈沙坦膠囊 （規(guī)格80 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20，40217，北京諾華制藥有限公司）80 mg口服1次/d。研究組給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦片（規(guī)格 100 mg/片， 國(guó)藥準(zhǔn)字 J20190001，Novartis Pharma Schweiz AG）50 mg，2次/d起始， 血壓耐受情況下加量至100 mg，2次/d。兩組均常規(guī)給予血液透析及其他治療，包括糾正貧血、限鹽（＜3 g/d鈉鹽攝入）、限水等。治療中定期評(píng)估干體重，限制性控制透析間隔期體重增長(zhǎng)。兩組患者治療療程均為3個(gè)月。

隨訪及觀察指標(biāo)：治療3個(gè)月內(nèi)每月隨訪1次，觀察病情變化，記錄血壓、體重、活動(dòng)耐力等，治療前后行心臟超聲、NT-proBNP及心功能分級(jí)測(cè)定。心臟彩超參數(shù)測(cè)定主要包括LVEDD（左心室舒張末期內(nèi)徑）、LVEF（左心室射血分?jǐn)?shù)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，兩組變量之間的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，兩組變量之間的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組患者治療總有效率為 70.00%（21/30）， 高于對(duì)照組 36.67%（11/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.696，P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比

2.2 治療前后血漿NT-proBNP水平比較 兩組治療前NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組治療后NT-proBNP水平明顯下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對(duì)照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP水平變化（pg/ml，）

表2 兩組治療前后NT-proBNP水平變化（pg/ml，）

注：與對(duì)照組治療后相比，＊P＜0.05，與治療前相比，#P＜0.001。

組別 n NT-proBNP P值治療前 治療后研究組 30 9810.60±1062.25 4950.53±1964.27＊# ＜0.001對(duì)照組 30 9610.10±1362.62 6205.90±2069.69# ＜0.001 P值 - 0.528 0.019

2.3 兩組治療前后心功能的比較 兩組治療前LVEDD、LVEF值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。研究組治療后LVEDD下降，LVEF升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與對(duì)照組治療后相比，LVEDD值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），而 LVEF 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

3 討論

ESRD患者心血管患病率高，主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭，文獻(xiàn)報(bào)道后者罹患率高達(dá)40%［1］，其與 ESRD 死亡密切相關(guān)［2］。 左心室肥厚是ESRD患者的主要心臟結(jié)構(gòu)表現(xiàn)，組織學(xué)表現(xiàn)為心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化、心肌內(nèi)小動(dòng)脈增厚及毛細(xì)血管長(zhǎng)度密度的減少［3-5］。左心室肥厚和心肌纖維化的高危因素包括RAAS激活、貧血、有效血容量增加、內(nèi)瘺致回心血量增加、高血壓、血管鈣化等，其中RAAS系統(tǒng)的激活在其中扮演了重要的作用，血管緊張素Ⅱ和醛固酮可直接或間接因素導(dǎo)致心室肥厚、心肌纖維化及左心室偏心重構(gòu)，且獨(dú)立于心臟前后負(fù)荷之外［3，7，8］。心力衰竭發(fā)生時(shí)，心房、心室壓力升高導(dǎo)致利鈉肽大量分泌，而利鈉肽具有抑制心室重構(gòu)和心肌纖維化、抑制交感神經(jīng)興奮性、阻礙平滑肌細(xì)胞增殖、舒張血管、利鈉利尿、抗炎抗纖維化和抗心肌肥厚等作用［9，10］。 腦啡肽酶是一種內(nèi)切酶，可降解利鈉肽、血管緊張素Ⅱ等［11］，抑制腦啡肽酶可提高利鈉肽濃度，同時(shí)增加血管緊張素Ⅱ濃度，導(dǎo)致血管收縮、水鈉潴留和心臟重構(gòu)，因此需要同時(shí)拮抗腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ才能有效抑制心臟重構(gòu)［12］。

表3 兩組治療前后LVEDD與LVEF比較（）

表3 兩組治療前后LVEDD與LVEF比較（）

注：LVEDD：與對(duì)照組治療后相比，＊P＞0.05，與治療前相比，#P＜0.001；LVEF：與對(duì)照組治療后相比，※P＜0.05，與治療前相比，&P＜0.05。

組別 n LVEDD（mm） P值 LVEF（%） P值治療前 治療后 治療前 治療后研究組 30 66.57±6.24 55.00±5.91＊# ＜0.001 43.60±5.14 47.43±5.76※& 0.009對(duì)照組 30 67.60±6.29 56.20±5.22# ＜0.001 44.97±6.90 48.27±8.76& 0.031 P值 - 0.525 0.408 - 0.388 0.030 -

CHF的治療自20世紀(jì)90年代以來有了重大轉(zhuǎn)變，從強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌拮抗，從單一抑制過度激活階段步入整體、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)，從旨在改善短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的心臟保護(hù)及逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，從改善癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)榻档托牧λソ叩牟∷缆屎妥≡郝省Ｑ芯勘砻?，異常激活的神?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，最終引起心臟重構(gòu)。沙庫(kù)巴曲是一種新型抗心衰藥物，為腦啡肽酶抑制劑，其與纈沙坦聯(lián)合可拮抗RAAS，降低交感神經(jīng)的興奮性及心肌耗氧，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制心肌纖維化，抑制心室重構(gòu)，有利于延緩心力衰竭的進(jìn)展，降低急慢性心力衰竭的遠(yuǎn)期病死率［13］。 PARADIGM、PARAMOUNT 及TITRATION三大臨床試驗(yàn)證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭HFpEF、HFrEF均有降低NT-proBNP水平、顯著改善心衰癥狀、降低心因性病死率及全因病死率風(fēng)險(xiǎn)，且患者的藥物耐受性均較好［14-16］。 因此，指南推薦對(duì)于已使用 ACEI、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑仍表現(xiàn)為癥狀性心力衰竭的患者，推薦加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦片［17］。

考慮藥物臨床終點(diǎn)及安全性等因素，沙庫(kù)巴曲纈沙坦暫未行ESRD血液透析患者的相關(guān)臨床研究。文獻(xiàn)報(bào)道沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于eGFR15～60 ml/min·1.73m2高血壓患者安全性及耐受性均較佳［18］。有個(gè)例報(bào)道，沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于ESRD維持性血液透析老年患者能改善心衰癥狀及降低NT-proBNP水平［19］。筆者將沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于治療ESRD合并CHF的患者，結(jié)果顯示研究組治療總有效率為70.00%，高于纈沙坦對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善患者的心功能，減輕臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力。兩組治療后NT-proBNP水平均有下降，研究組治療后NT-proBNP水平較對(duì)照組下降，提示ARB和ARIN均有改善ESRD及CHF患者心肌損傷的作用，且ARIN優(yōu)于ARB。該研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后左心室容積有縮小，左心室射血分?jǐn)?shù)有提高，提示兩藥降低NT-proBNP同時(shí)，還伴隨有心臟結(jié)構(gòu)和心臟功能的改善。進(jìn)一步對(duì)比兩組治療后LVEF值，發(fā)現(xiàn)研究組下降更明顯，而LVEDD值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示經(jīng)過3個(gè)月的藥物治療后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)比纈沙坦在左心功能改善方面有優(yōu)勢(shì)，而在左心室容積上改善并不優(yōu)于纈沙坦，可能與逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是長(zhǎng)期緩慢進(jìn)程，該研究設(shè)計(jì)觀察期較短相關(guān)。

該項(xiàng)研究樣本量較小，且對(duì)透析病程、基礎(chǔ)疾病、沙庫(kù)巴曲纈沙坦最終滴定劑量及透析干體重評(píng)估未做到嚴(yán)格一致標(biāo)準(zhǔn)，未對(duì)臨床終點(diǎn)事件即病死率等進(jìn)行進(jìn)一步分析研究，需要更嚴(yán)格合理的大樣本研究進(jìn)一步評(píng)估。