基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病機(jī)制研究

辛高杰，付建華，韓笑，李磊，郭浩，孟紅旭，趙雨薇，賈飛凡，劉建勛

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病機(jī)制研究

辛高杰1，付建華1，韓笑1，李磊1，郭浩1，孟紅旭1，趙雨薇1，2，賈飛凡1，劉建勛1

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100091；2.濱州醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003

采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究活血化瘀藥桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的作用機(jī)制。采用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）篩選藥物成分及成分靶點(diǎn)，通過(guò)Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行疾病靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，利用String平臺(tái)進(jìn)行蛋白相互作用（PPI）分析并構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用Cytoscape3.6.1軟件構(gòu)建桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，利用Bioconductor中R包c(diǎn)lusterprofile version3.14.2進(jìn)行GO功能注釋和KEGG通路分析。篩選出桃仁-紅花藥對(duì)化學(xué)成分45個(gè)，作用靶點(diǎn)105個(gè)；PPI網(wǎng)絡(luò)共有節(jié)點(diǎn)78個(gè)，邊796條，平均度值20.41；GO分析條目共92個(gè)，包括血紅素結(jié)合、細(xì)胞因子受體結(jié)合、過(guò)氧化酶活性、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合等；KEGG信號(hào)通路121條，包括白細(xì)胞介素-17信號(hào)通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路、腫瘤壞死因子信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路、糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、核因子-κB信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路等。桃仁-紅花藥對(duì)通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路治療缺血性心臟病，涉及的生物學(xué)途徑可能包括炎癥、血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、信號(hào)傳導(dǎo)等。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；桃仁-紅花藥對(duì)；缺血性心臟??；作用機(jī)制

缺血性心臟病在心血管疾病中較為常見(jiàn)且危害嚴(yán)重，近年來(lái)發(fā)病率逐年升高[1]，預(yù)防和治療缺血性心臟病的手段和藥物亟待被挖掘。桃仁質(zhì)重，善入里祛病位在下的瘀血，紅花質(zhì)輕，可祛病位在上的瘀血，桃仁、紅花配伍通達(dá)一身上下之瘀血，治療缺血性心臟病血瘀證效果顯著，是治療本病代表方劑（桃紅四物湯、桃仁紅花煎、血府逐瘀湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等）中起活血化瘀作用的經(jīng)典藥對(duì)[2-5]。但桃仁-紅花藥對(duì)成分復(fù)雜，作用機(jī)制尚未完全闡明，目前基礎(chǔ)研究多基于動(dòng)物或離體細(xì)胞，其對(duì)人體缺血性心肌的作用機(jī)制尚不清楚，探討桃仁-紅花藥對(duì)保護(hù)人缺血心肌的具體機(jī)制有重要意義。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整合系統(tǒng)生物學(xué)、高通量組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索等多學(xué)科知識(shí)和方法，具有整體性和系統(tǒng)性的特色，與中醫(yī)學(xué)整體觀和辨證論治特點(diǎn)相契合，從整體觀角度分析中藥作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，為中醫(yī)藥研究提供新思路[6]。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)桃仁-紅花藥對(duì)成分和作用靶點(diǎn)及缺血性心臟病蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，將成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化，構(gòu)建桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病靶點(diǎn)的蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)一步對(duì)靶點(diǎn)蛋白基因和通路進(jìn)行富集分析，從整體觀角度和分子層面對(duì)桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的具體機(jī)制進(jìn)行研究，與已有實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相互補(bǔ)充，以期探索新的作用機(jī)制，豐富活血化瘀藥對(duì)桃仁-紅花治療缺血性心臟病的科學(xué)內(nèi)涵。

1 資料與方法

1.1 藥物和疾病靶點(diǎn)收集

通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php）[17]收集桃仁和紅花的所有化學(xué)成分，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18為條件篩選活性成分，并收集活性成分的作用靶點(diǎn)，獲得藥物靶點(diǎn)，構(gòu)建藥物活性成分、蛋白靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。通過(guò)Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www.genecards.org/），以“Ischemia Heart Disease”為檢索詞，檢索缺血性心臟病相關(guān)靶點(diǎn)，建立疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集。應(yīng)用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)得到的藥物活性成分蛋白靶點(diǎn)、疾病蛋白靶點(diǎn)名稱進(jìn)行規(guī)范化。

1.2 活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將桃仁-紅花藥對(duì)的化學(xué)成分、成分作用靶點(diǎn)、缺血性心臟病治療靶點(diǎn)進(jìn)行整合，利用Cytoscape3.6.1軟件將桃仁-紅花藥對(duì)的成分靶點(diǎn)蛋白與缺血性心臟病靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行合并，用“節(jié)點(diǎn)”表示活性成分與作用靶點(diǎn)，“邊”表示活性成分與作用靶點(diǎn)之間的關(guān)系，得到桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的“成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，闡釋桃仁-紅花藥對(duì)的活性成分與缺血性心臟病相關(guān)靶點(diǎn)之間的關(guān)系。

1.3 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

利用String平臺(tái)（https://string-db.org/），設(shè)置物種為人類（Homo sapiens）、最低相互作用閾值為0.4，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，展示桃仁-紅花藥對(duì)作用靶點(diǎn)蛋白與缺血性心臟病疾病靶點(diǎn)蛋白之間的相互作用關(guān)系。

1.4 GO和KEGG通路富集分析

利用Bioconductor（http://www.bioconductor.org/ about/）中R包c(diǎn)lusterprofile version3.14.2對(duì)蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析，繪制GO分析條目圖，研究桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的潛在靶點(diǎn)。對(duì)藥物化學(xué)成分作用蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路富集分析，得出PPI網(wǎng)絡(luò)中直接作用靶點(diǎn)分布的相關(guān)通路，進(jìn)一步說(shuō)明化學(xué)成分的靶點(diǎn)蛋白在信號(hào)通路中的作用。

2 結(jié)果

2.1 桃仁-紅花活性成分及缺血性心臟病靶點(diǎn)

通過(guò)TCMSP篩選得到與桃仁相關(guān)的化學(xué)成分23個(gè)、作用靶點(diǎn)20個(gè)，與紅花相關(guān)化學(xué)成分22個(gè)、作用靶點(diǎn)103個(gè)，將桃仁和紅花中存在靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的化合物合并，即為兩藥的共有化合物。合并兩藥的相同作用靶點(diǎn)18個(gè)，得到作用靶點(diǎn)105個(gè)。通過(guò)Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出缺血性心臟病相關(guān)靶蛋白3196個(gè)，應(yīng)用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)將得到的藥物活性成分蛋白靶點(diǎn)、疾病蛋白靶點(diǎn)名稱規(guī)范化后取交集，得到桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病靶點(diǎn)79個(gè)。

2.2 成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)

桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)見(jiàn)圖1，包括桃仁-紅花藥對(duì)活性成分共45個(gè)，藥物與疾病交互作用靶點(diǎn)79個(gè)，可直觀看出藥物化學(xué)成分與疾病靶點(diǎn)之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。quercetin（槲皮素）的作用靶點(diǎn)最多，度值為59，kaempferol（山柰酚）、beta-sitosterol（β-麥胚固醇）、luteolin（木犀草素）、baicalein（黃芩苷元）靶點(diǎn)度值分別為25、25、24、17，這些連接靶點(diǎn)較多的活性成分可能在桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病中發(fā)揮重要作用。蛋白靶點(diǎn)中，PTGS1（前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶1）、PGR（黃體酮）、CHRM1（毒蕈堿受體）分別與15、14、9個(gè)活性成分相連。此外，該網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)蛋白靶點(diǎn)至少有2個(gè)活性成分與之相連，每個(gè)活性成分也至少有2個(gè)作用靶點(diǎn)，表明桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病是多成分、多靶點(diǎn)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，與中藥作用的復(fù)雜性一致。

注：紫色三角代表活性成分，紅色圓形代表作用靶點(diǎn)

2.3 桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)

通過(guò)String平臺(tái)得到桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)（見(jiàn)圖2），包括78個(gè)節(jié)點(diǎn)（刪除1個(gè)游離靶點(diǎn)）、796條邊，平均度值為20.41。一般認(rèn)為，節(jié)點(diǎn)連接的邊數(shù)越多，其度值越高，該相互作用蛋白在網(wǎng)絡(luò)中的作用就越重要。該網(wǎng)絡(luò)中度值較高的蛋白靶點(diǎn)有IL6（白細(xì)胞介素-6）、ALB（血清白蛋白）、MAPK8（絲裂原活化蛋白激酶8）、EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）、VEGFA（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A），度值分別為55、52、50、49、47。

缺血性心臟病病理機(jī)制復(fù)雜，IL6、ALB、MAPK8、VEGFA、EGFR等蛋白靶點(diǎn)是缺血性心臟病病理過(guò)程中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。IL6是一種炎癥因子，與缺血性疾病發(fā)生時(shí)白細(xì)胞的浸潤(rùn)等炎性病理變化密切相關(guān)[7]。VEGFA是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的一種亞型，缺血缺氧時(shí)VEGFA表達(dá)升高，誘導(dǎo)新生血管的形成[8]。EGFR與VEGFA作用類似，在促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)等方面發(fā)揮重要作用，與血液動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[9]?；钛鏊帉?duì)桃仁-紅花可能通過(guò)作用于這些蛋白靶點(diǎn)，干預(yù)缺血性心臟病發(fā)生時(shí)炎癥反應(yīng)、血管新生、細(xì)胞凋亡等過(guò)程。

2.4 GO富集分析結(jié)果

對(duì)桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病涉及的79個(gè)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行GO分析，得到分析條目92個(gè)，按值排序的前20位結(jié)果見(jiàn)圖3?？梢钥闯?，靶點(diǎn)蛋白涉及的基因功能包括heme binding（血紅素結(jié)合）、cytokine receptor binding（細(xì)胞因子受體結(jié)合）、antioxidant activity（抗氧化）、peroxidase activity（過(guò)氧化酶活性）、growth factor receptor binding（生長(zhǎng)因子受體結(jié)合）等方面。

2.5 KEGG通路富集分析結(jié)果

對(duì)桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病涉及的79個(gè)靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行KEGG信號(hào)通路分析，得到121條信號(hào)通路，根據(jù)值和涉及的靶點(diǎn)基因數(shù)進(jìn)行排序，前20位的通路見(jiàn)圖4?？梢钥闯?，桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病集中的通路主要包括以下幾方面：參與缺血性心臟病發(fā)生時(shí)炎癥反應(yīng)的IL-17 signaling pathway（白細(xì)胞介素-17信號(hào)通路）、T cell receptor signaling pathway（T細(xì)胞受體信號(hào)通路）等；參與血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)的VEGF signaling pathway（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路）；參與細(xì)胞惡性增殖的TNF signaling pathway（腫瘤壞死因子信號(hào)通路）等；參與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的相關(guān)通路Fluid shear stress and atherosclerosis（流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路）、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications（糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路）、Estrogen signaling pathway（雌激素信號(hào)通路）等；參與細(xì)胞凋亡的PI3K-Akt signaling pathway（PI3K-Akt信號(hào)通路）、MAPK signaling pathway（MAPK信號(hào)通路）、p53 signaling pathway（p53信號(hào)通路）等；參與信號(hào)傳導(dǎo)的NF-kappa B signaling pathway（核因子-κB信號(hào)通路）、HIF-1 signaling pathway（缺氧誘導(dǎo)因子-1信號(hào)通路）等。

圖3 桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病GO富集分析

圖4 桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病KEGG通路富集分析

3 討論

本研究收集桃仁-紅花藥對(duì)活性成分45個(gè)，治療缺血性心臟病蛋白靶點(diǎn)79個(gè)，分析結(jié)果提示桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，PPI網(wǎng)絡(luò)展示了蛋白間相互作用錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。GO富集分析得出治療缺血性心臟病涉及的基因包括血紅素結(jié)合、細(xì)胞因子受體結(jié)合、抗氧化、過(guò)氧化酶活性、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合等，與缺血性心臟病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷等病理反應(yīng)有關(guān)[10-12]。KEGG通路富集發(fā)現(xiàn)桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病相關(guān)的通路多富集在缺血性心臟病發(fā)生時(shí)的炎癥反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)改變、細(xì)胞惡性增殖、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)、信號(hào)傳導(dǎo)等方面，缺血性心臟病病理過(guò)程中炎癥反應(yīng)時(shí)白細(xì)胞的聚集、細(xì)胞的惡性增殖等病理變化與中醫(yī)“瘀”的概念相關(guān)[13]，而與信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的通路在調(diào)節(jié)炎癥、腫瘤等方面發(fā)揮重要作用，另外，血瘀證的生成又與血流動(dòng)力學(xué)的改變、血液黏稠度的升高有關(guān)[14-16]，桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病作用通路的特點(diǎn)與其活血化瘀功效相呼應(yīng)。

綜上所述，本研究表明，桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的具體機(jī)制可能與調(diào)控炎癥因子的表達(dá)、改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制過(guò)氧化物的產(chǎn)生及清除內(nèi)源性氧自由基、減少心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管新生等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的具體機(jī)制可能與抗血小板聚集、減少纖維蛋白原生成、減少炎癥因子水平、減少氧自由基生成、促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷修復(fù)、降糖、降血脂等有關(guān)[17-19]。本研究結(jié)果與上述實(shí)驗(yàn)研究成果一致。除已有研究的基因和通路外，本研究分析得到桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病還與多種基因和通路相關(guān)，如參與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程的激活轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、與泛素化過(guò)程相關(guān)的泛素樣蛋白連接酶結(jié)合等基因，參與炎癥反應(yīng)的NF-κB信號(hào)通路等，故桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的具體機(jī)制仍有廣泛的挖掘空間[20-21]。

中藥治療缺血性心臟病具有一定優(yōu)勢(shì)，其具體作用機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步深入探索。桃仁和紅花活性成分、藥理作用均不相同，在治療缺血性心臟病過(guò)程中既各司其職又相須為用，共同發(fā)揮活血化瘀作用。本研究可為桃仁-紅花藥對(duì)治療缺血性心臟病的機(jī)制研究提供參考，但中藥作用具有多成分、多靶點(diǎn)的復(fù)雜性，且隨著劑型和配伍的改變，藥理作用可能發(fā)生相應(yīng)的變化，本研究所得結(jié)果存在一定的局限性，仍需不斷完善。

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Study on Mechanism of Drug Pair Persicae Semen - Carthami Flos in Treatment of Ischemic Heart Disease Based on Network Pharmacology

XIN Gaojie1, FU Jianhua1, HAN Xiao1, LI Lei1, GUO Hao1, MENG Hongxu1,ZHAO Yuwei1,2, JIA Feifan1, LIU Jianxun1

To explore the mechanism of treating ischemic heart disease with the promoting blood circulation and reducing blood stasis drug pair Persicae Semen - Carthami Flos based on network pharmacology.The chemical components and targets of Persicae Semen and Carthami Flos were screened by searching the TCMSP. Genecards database was used to predict disease targets, String platform was used to analyze protein-protein interactions (PPI), and PPI network was built. The component-target-disease network of Persicae Semen - Carthami Flos drug pair for treating ischemic heart disease was constructed using Cytoscape3.6.1 software. GO function annotation and KEGG pathway analysis were performed using R package clusterprofile version 3.14.2 in Bioconductor.A total of 45 chemical components and 105 targets were identified from Persicae Semen - Carthami Flos drug pair. There were 78 nodes and 796 edges in PPI network, and the average degree value was 20.41. Totally 92 GO analysis items were obtained, including heme binding, cytokine receptor binding, peroxidase activity, growth factor receptor binding, etc.; 121 KEGG signaling pathways were obtained, including interleukin-17 signaling pathway, T cell receptor signaling pathway, VEGF signaling pathway, TNF signaling pathway, fluid shear stress and atherosclerotic signaling pathway, AGE-RAGE in diabetes complications signaling pathway, estrogen signaling pathway, PI3K-Akt signaling pathway, MAPK signaling pathway, p53 signaling pathway, NF-κB signaling pathway, HIF-1 signaling pathway, etc.Persicae Semen - Carthami Flos drug pair treats ischemic heart disease through multiple targets and multiple pathways. The biological pathways involved may include inflammation, hemodynamics, oxidative stress, apoptosis, signal transmission, etc.

network pharmacology; Persicae Semen - Carthami Flos drug pair; ischemic heart disease; action mechanism

R259.41；R285

A

1005-5304(2020)11-0106-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.201911417

國(guó)家自然科學(xué)基金（81774145）；國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2015CB554406）；國(guó)家科技重大專項(xiàng)－重大新藥創(chuàng)制（2018ZX09721003-009-022）

付建華，E-mail：jianhuaffcn@263.net

（2019-11-22）

（2020-01-10；編輯：陳靜）