伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦對老年慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)的影響

陸瑤華 沈衛(wèi)華

[摘要] 目的 觀察伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦治療老年慢性心力衰竭（CHF）的獲益，分析藥物對患者心室重構(gòu)的影響。 方法 選擇2018年7月—2019年7月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院診治老年CHF患者70例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組35例。兩組均實施常規(guī)治療，對照組在此基礎(chǔ)上給予左西孟旦治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上使用伊伐布雷定。連續(xù)治療2周。分別于治療前、治療2周后，檢測兩組心肌纖維化指標(biāo)[Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（ⅠCTP）、透明質(zhì)酸（HA）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、層粘連蛋白（LN）及Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）]、心室重構(gòu)指標(biāo)[左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左室內(nèi)徑縮短率（LVFS）、室間隔收縮末期厚度（IVSS）及左室后壁厚度（LVPWT）];記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療前，兩組ⅠCTP、HA、CTGF、LN、PⅢNP、LVMI、LVFS、IVSS及LVPWT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療2周后，兩組ⅠCTP、HA、CTGF、LN、PⅢNP、LVMI、IVSS及LVPWT水平低于治療前，且觀察組低于對照組;兩組LVFS高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦治療老年CHF，更利于延緩患者心肌纖維化及心室重構(gòu)進(jìn)一步發(fā)展，且聯(lián)合用藥不會增加不良反應(yīng)，安全性好，應(yīng)用價值高。

[關(guān)鍵詞] 慢性心力衰竭;左西孟旦;伊伐布雷定;心室重構(gòu);心肌纖維化

[中圖分類號] R541.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）09（c）-0123-05

Influence of Ivabradine combined with Levosimendan on ventricular remodeling in senile patients with chronic heart failure

LU Yaohua1? ?SHEN Weihua2▲

1.Department of Pharmacy， Affiliated Sixth People′s Hospital of Shanghai Jiaotong University， Shanghai? ?200233， China; 2.Department of Pharmacy， Jinshan District Central Hospital of Shanghai， Shanghai? ?201599， China

[Abstract] Objective To observe the benefit of Iavbredine combined with Levosimendan in the treatment of senile patients with chronic heart failure （CHF） and to analyze the effect of drugs on ventricular remodeling in patients. Methods From July 2018 to July 2019， 70 cases with senile patients with CHF who treated in Affiliated Sixth People′s Hospital of Shanghai Jiaotong University were selected as the study subjects. They were divided into the observation group and the control group according to the random table number method， with 35 cases in each group. Two groups were given routine treatment， and the control group was treated with Levosimendan on this basis， and the observation group was treated with Ivabradine on this basis of the control group， with two weeks of continuous treatment. The myocardial fibrosis indexes （Ⅰ collagen crosslinked carboxy terminal peptide [ⅠCTP]， hyaluronic acid [HA]， connective tissue growth factor [CTGF]， laminin [LN]， procollagen Ⅲ N-terminal propeptide [PⅢNP]） and ventricular remodeling indexes （left ventricular mass index [LVMI]， left ventricular fraction shortening [LVFS]， inter-ventricular septum end-stolic thickness [IVSS]， left ventricular posterior wall thickness [LVPWT]） of the patients were detected before treatment and after treatment for two weeks. The adverse reactions during the treatment were recorded. Results There were no statistically differences in ⅠCTP， HA， CTGF， LN， PⅢNP， LVMI， LVFS， IVSS and LVPWT between the two groups before treatment （P > 0.05）. The levels of ⅠCTP， HA， CTGF， LN， PⅢNP， LVMI， IVSS and LVPWT after treatment for two weeks were lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group; the level of LVFS was higher than that before treatment， and the observation group was higher than the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. There were no statisticaliy differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Ivabradine combined with Levosimendan in treatment of senile patients with CHF can delay the the further development of myocardial fibrosis and ventricular remodeling， and the drug combination will not increase the adverse reactions， which have good safety and high application value.

[Key words] Chronic heart failure; Levosimendan; Ivabradine; Ventricular remodeling; Myocardial fibrosis

各種心血管疾病進(jìn)展到終末期均可引發(fā)慢性心力衰竭（CHF），該病可導(dǎo)致重要器官血灌不足，引起心臟驟停、休克，危及患者生命[1]。心室重構(gòu)是CHF的病理基礎(chǔ)之一，在CHF發(fā)病和病情進(jìn)行性發(fā)展中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。積極治療心室重構(gòu)，可延緩心力衰竭病情進(jìn)展[2]。目前臨床治療CHF主要采用藥物療法，為提高患者臨床獲益，通常采用聯(lián)合用藥方案。雖然可用的西藥種類較多，但老年患者機(jī)體耐受力較差，制訂合理的聯(lián)合用藥方案、確保用藥安全性對控制患者病情具有重要意義。伊伐布雷定和左西孟旦是兩種常用藥物，伊伐布雷定可降低心率、提高心室功能、改善心室重構(gòu)[3];左西孟旦具有促進(jìn)心肌收縮，改善血管阻力等功能[4]。兩者用于CHF治療均有報道，且效果得到認(rèn)可，但有關(guān)兩藥聯(lián)合使用治療CHF的報道較少，臨床獲益尚未明確。為指導(dǎo)未來老年CHF的治療，提高患者獲益，本研究將伊伐布雷定與左西孟旦聯(lián)合使用，旨在探討聯(lián)合方案的應(yīng)用價值，以指導(dǎo)臨床。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年7月—2019年7月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的老年CHF患者70例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組35例。對照組男22例，女13例;年齡61～82歲，平均（69.62±4.31）歲;美國紐約心臟病協(xié)會分級（NYHA）[5]Ⅱ～Ⅳ級，Ⅱ級10例，Ⅲ級19例，Ⅳ級6例;疾病類型：冠心病12例，風(fēng)濕性心臟病9例，高血壓性心臟病7例，擴(kuò)張型心肌病5例，其他2例;病程2～7年，平均（4.58±1.71）年。觀察組男24例，女11例;年齡60～83歲，平均（70.24±4.67）歲;NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，Ⅱ級11例，Ⅲ級18例，Ⅳ級6例;疾病類型：冠心病10例，風(fēng)濕性心臟病11例，高血壓性心臟病6例，擴(kuò)張型心肌病5例，其他3例;病程2～7年，平均（4.92±1.58）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性?；颊呒凹覍僦橥?，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②左室射血分?jǐn)?shù)30%～50%;③患者處于CHF急性失代償期;④生存期限>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前1個月接受有關(guān)治療者;②對本研究藥物有過敏反應(yīng)者;③合并嚴(yán)重低血壓者;④合并心律失常者;⑤合并嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.2 方法

兩組均給予利尿、吸氧等常規(guī)治療，首次給予阿司匹林腸溶片（陜西孫思邈高新制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20180321）飯前口服，首劑量300 mg/次，后改為100 mg/次，1次/d。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，靜脈推注左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20180510），首劑量12 μg/kg，推注時間約10 min，隨后采用微量泵持續(xù)24 h泵入左西孟旦注射液，泵入速度為0.1 μg/（kg·min）。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，口服鹽酸伊伐布雷定片（Les Laboratoires Servier，生產(chǎn)批號：20180425），5 mg/次，2次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療2周后，比較兩組治療情況。①心肌纖維化指標(biāo)：采集患者空腹靜脈血 3mL，3000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取血清，置于-80℃冰箱內(nèi)保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（ⅠCTP）、透明質(zhì)酸（HA）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、層粘連蛋白（LN）及Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）水平。②心室重構(gòu)指標(biāo)：采用飛利浦iE33型彩色多普勒超聲心動圖儀檢測左室內(nèi)徑縮短率（LVFS）、室間隔收縮末期厚度（IVSS）及左室后壁厚度（LVPWT）。計算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），LVMI={1.04×[（LVEDd+LVPWT+IVSS）3-LVEDd3]-13.6}÷體表體積（LVEDd指左室舒張末期內(nèi)徑）。③記錄兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低鉀血癥、血紅蛋白減少、室性早搏、便秘、心動過速及心動過緩。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗;計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較

治療前，兩組ⅠCTP、HA、CTGF、LN及PⅢNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療2周后，兩組ⅠCTP、HA、CTGF、LN及PⅢNP水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較

治療前，兩組LVMI、LVFS、IVSS及LVPWT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療2周后，兩組LVMI、IVSS及LVPWT低于治療前，且觀察組低于對照組;兩組LVFS高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

對照組發(fā)生低鉀血癥1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.86%（1/35）;觀察組發(fā)生低鉀血癥1例，心動過緩1例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.57%（3/35）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 0.265，P = 0.303）。

3 討論

目前，我國CHF的發(fā)病率不斷升高，早期診治形勢嚴(yán)峻[7]。在全世界范圍內(nèi)，心力衰竭的發(fā)病率呈升高趨勢，可通過采用多種療法，在一定程度上提高患者存活率，但目前尚無大樣本研究證實各療法的有效性[8]。目前CHF患者遠(yuǎn)期生存率不等，低?；颊?年內(nèi)生存率可達(dá)97.40%，高危患者2年內(nèi)生存率僅為79.10%[9]。老年CHF患者因機(jī)體耐受力差，且受多方面因素影響，預(yù)后普遍不佳[10]。

在CHF發(fā)病過程中，患者心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生持續(xù)性改變，引發(fā)心室重構(gòu)。其病理特征為心肌細(xì)胞凋亡壞死、肥厚、組織纖維化，該過程存在不可逆性。國外研究指出[11]，心室重構(gòu)受多種因素影響，對心血管疾病患者預(yù)后有不利影響，而老年患者心室重構(gòu)更為廣泛和嚴(yán)重，應(yīng)對其實施更為積極有效的治療。由于該病病程較長，難以徹底治愈，藥物療法是治療的重要環(huán)節(jié)。既往臨床治療該病以改善患者心功能、緩解心悸、乏力、呼吸困難等癥狀為主要原則，而忽視了對心室重構(gòu)的治療，導(dǎo)致病情控制效果不理想，臨床獲益較差。

左西孟旦具有較好的促心肌收縮能力，可通過鈣離子依賴的方式與心肌肌鈣蛋白C結(jié)合，發(fā)揮正性肌力作用[12-14]。該藥用藥安全性高，可在有效增強(qiáng)心肌收縮的情況下，避免對心室舒張產(chǎn)生影響。此外，藥物可促進(jìn)ATP敏感性鉀通道（KATP）開放，使靜脈容量血管得到擴(kuò)張，冠脈阻力血管降低，從而改善冠脈血流，心肌供血恢復(fù)，心室重構(gòu)延緩[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療2周后，觀察組ⅠCTP、HA、CTGF、LN、PⅢNP、IVSS、LVPWT及LVMI水平均低于對照組，LVFS高于對照組。其中ⅠCTP、PⅢNP存在于心肌組織中，其高表達(dá)可反饋患者有心血管疾病;HA、LN參與心室重構(gòu)過程，常被用于評估纖維化進(jìn)程;CTGF屬于促進(jìn)纖維化形成因子，可反饋機(jī)體多器官纖維化情況;IVSS、LVFS、LVPWT及LVMI可反饋心室病變程度，包括心室增厚、纖維化情況;上述指標(biāo)不僅可反饋患者病情進(jìn)展，還與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果提示聯(lián)合用藥方案可更為有效地延緩心肌纖維化進(jìn)程，減輕心室重塑。究其原因在于，伊伐布雷定可通過抑制竇房結(jié)起搏電流，減緩患者竇性心律，減少心肌耗氧[17-19]。伊伐布雷定與左西孟旦聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床療效[20]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），提示聯(lián)合用藥方案具有一定安全性，不會增加藥物使用的不良反應(yīng)。但左西孟旦屬于正性肌力藥，僅適用于住院患者，治療時需實施有效地監(jiān)測，且用藥醫(yī)生需具備足夠的正性肌力藥物使用經(jīng)驗[21]。此外，伊伐布雷定使用過程中，患者心率可出現(xiàn)大幅波動，在用藥前及調(diào)整劑量時，應(yīng)采用心電圖進(jìn)行連續(xù)心率監(jiān)測，也僅適用于住院患者[22-23]。而CHF病程較長，因此該聯(lián)合用藥方案具有一定局限性，難以在患者出院后繼續(xù)采用，僅可作為院內(nèi)短期的治療方案。

綜上所述，伊伐布雷定聯(lián)合左西孟旦可延緩老年CHF患者的心肌纖維化及心室重構(gòu)進(jìn)展，尤其對住院治療患者的應(yīng)用獲益高。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Ramirez J，Orini M，Minchole A，et al. T-Wave Morphology Restitution Predicts Sudden Cardiac Death in Patients With Chronic Heart Failure [J]. J Am Heart Assoc，2017， 6（5）：e005310.

[2]? Zeng D，Chen H，Jiang CL，et al. Usefulness of three-dimensional spherical index to assess different types of left ventricular remodeling：A meta-analysis [J]. Medicine（Baltimore），2017，96（36）：e7968.

[3]? 陳艷梅，武云濤，田國祥，等.伊伐布雷定對高齡老年慢性心力衰竭患者心率及心功能的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（23）：4767-4770，4775.

[4]? 曾光豪，金杰，彭滬.不同劑量左西孟旦對慢性心力衰竭患者影響的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017， 25（7）：62-65.

[5]? 顏素嵐，鄭昭芬，練宇，等.心力衰竭患者心功能分級、血清N末端腦鈉肽前體與甲狀腺激素水平的相關(guān)性研究[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2017，23（1）：19-23.

[6]? 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（12）：1076-1095.

[7]? 常娟，張偉，王玉霄.基于時機(jī)理論的護(hù)理干預(yù)對老年慢性心力衰竭患者照顧者負(fù)擔(dān)生命質(zhì)量及心理狀態(tài)的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（18）：2271-2275.

[8]? Amat-Santos IJ，Varela-Falcon LH，Abraham WT. Current and Future Percutaneous Strategies for the Treatment of Acute and Chronic Heart Failure [J]. Rev Esp Cardiol，2017，70（5）：382-390.

[9]? 孟曉京，項寧，劉亞軍.載脂蛋白E、熱休克蛋白27在慢性心力衰竭患者中表達(dá)及臨床意義[J].心腦血管病防治，2019，19（1）：57-60.

[10]? Sato M，Sakata Y，Oikawa T，et al. Prognosis and Prognostic Factors of Elderly Patients With Chronic Heart Failure—A Report From the CHART-2 Study [J]. J Card Fail，2017，23（10）：S80.

[11]? Yang W，Zhang F，Tang H，et al. Summed thickening score by myocardial perfusion imaging：A risk factor of left ventricular remodeling in patients with myocardial infarction [J]. J Nucl Cardiol，2018，25（3）：742-753.

[12]? 俞瑞群，王丹，吳曉蓉，等.左西孟旦治療老年慢性心力衰竭急性加重患者的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2018，26（5）：88-90.

[13]? 畢健成，劉群英.新活素聯(lián)合左西孟旦治療對慢性心衰急性發(fā)展患者尿量及BUN水平的影響研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2020，18（18）：135-137.

[14]? 李靜，呂國芬，劉俊法.不同劑量左西孟旦治療急性充血性心力衰竭伴腎功能不全的臨床對照研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2019，18（5）：512-515.

[15]? 張銘杰，王麗宏，孫志軍.左西孟旦對高齡患者左心衰的療效及安全性觀察[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，38（11）：1022-1025.

[16]? Cescau A，Aelst LNL，Baudet M，et al. High body mass index is a predictor of left ventricular reverse remodelling in heart failure with reduced ejection fraction：BMI and LV remodelling [J]. ESC Heart Fail，2017，4（4）：686-689.

[17]? Avula HR，Leong TK，Lee KK，et al. Long-Term Outcomes of Adults With Heart Failure by Left Ventricular Systolic Function Status [J]. Am J Cardiol，2018，122（6）：1008-1016.