巨噬細(xì)胞M1/M2型極化在不同疾病中的作用機(jī)制

周 琦，孫慧娟，于棟華，劉樹民

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 1.中醫(yī)藥研究院、2.研究生院,黑龍江 哈爾濱 150040)

巨噬細(xì)胞廣泛存在于組織體腔黏膜表面，是人體重要的固有免疫細(xì)胞之一，并可通過釋放多種細(xì)胞因子激活獲得性免疫反應(yīng)，參與炎癥反應(yīng)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，可以從一種表型轉(zhuǎn)換到另一種表型。根據(jù)刺激物的不同分為M1型，即經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞和M2型，即替代活化巨噬細(xì)胞。M1型具有促炎作用，可單獨(dú)由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或LPS與干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)刺激產(chǎn)生，釋放促炎細(xì)胞因子，參與炎癥的發(fā)生。M2型具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，由白介素4(interleukin4，IL-4)或白介素13(interleukin13，IL-13)刺激極化而來，產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，與炎癥消退和組織重塑相關(guān)。

巨噬細(xì)胞極化對多種疾病的病理有重要影響。其中M1型有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性，參與各類病原體的清除，但過量的M1型巨噬細(xì)胞募集于局部，又會對機(jī)體造成損傷，從而加重炎癥反應(yīng)，此時(shí)M2型巨噬細(xì)胞就會占主導(dǎo)地位，促進(jìn)組織重塑、傷口愈合、細(xì)胞增殖、損傷修復(fù)，從而消除炎癥反應(yīng)，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)平衡。小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞 M1/M2 極化參與缺血性腦卒中的病理過程，促進(jìn)M1表型向M2表型轉(zhuǎn)變，對大腦具有神經(jīng)保護(hù)作用，有利于疾病的恢復(fù)[1]。此外，M1/M2比例失衡是許多炎癥性疾病的病理標(biāo)志，如肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化等，并與腫瘤預(yù)測、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有重要關(guān)系[2]。由此可見，巨噬細(xì)胞M1/M2的動(dòng)態(tài)平衡在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。近年來越來越多的研究重視M1/M2 的平衡在疾病中的作用，本文通過對多種疾病中巨噬細(xì)胞極化情況的描述，以期為疾病臨床治療提供新思路及新策略。

1 巨噬細(xì)胞極化相關(guān)機(jī)制

1.1 巨噬細(xì)胞極化誘導(dǎo)因素在局部微環(huán)境中，面對不同的刺激，巨噬細(xì)胞可極化為M1和M2型。Th1細(xì)胞因子如IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis gactor-α，TNF-α)、病原相關(guān)分子模式如LPS或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號16均可誘導(dǎo)M1極化。M1型巨噬細(xì)胞有強(qiáng)大的抗微生物活性和抗增殖作用，可產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)以及大量的促炎細(xì)胞因子如白介素1(interleukin-1，IL-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、白介素12(interleukin-12，IL-12)、白介素23，TNF-α和環(huán)氧合酶2。M2巨噬細(xì)胞由Th2細(xì)胞因子IL-4或IL-13誘導(dǎo)產(chǎn)生，通過釋放血管生成介質(zhì)，抗炎細(xì)胞因子白介素10(interleukin-10，IL-10)和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)，有利于抑制炎癥，促進(jìn)組織重塑、血管生成、免疫調(diào)節(jié)、傷口愈合，腫瘤形成和發(fā)展。M2型巨噬細(xì)胞又可分為四種亞型，即M2a、M2b、M2c和M2d[3]。

1.2 巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制M1/M2巨噬細(xì)胞極化分子機(jī)制還不明確，目前已知主要相關(guān)通路有非受體型酪氨酸蛋白激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)、干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor， IRF)、Notch和磷 脂 酰 肌 醇 -3 - 激 酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B，Akt)等。MicroRNAs(miRNAs)在巨噬細(xì)胞生物學(xué)方面發(fā)揮重要作用，與巨噬細(xì)胞極化、吞噬活性、腫瘤增殖、炎癥激活和代謝穩(wěn)態(tài)等相關(guān)。其中miRNA-125、miRNA-146、miRNA-155、miRNA-let-7a/f和miRNA-378M1等與M1巨噬細(xì)胞極化相關(guān)，而miRNA-let-7c/e、miRNA-9、miRNA-21、miRNA-146、miRNA-147、miRNA-187、miR-221-3p和miRNA-223等與M2 極化相關(guān)[4]。此外，長非編碼RNA(long noncoding RNA , lncRNA)也在巨噬細(xì)胞極化中起重要作用。

Fig 1 Molecular mechanism of macrophage polarization

1.2.1JAK/STAT信號通路 STAT1和STAT3/STAT6激活之間的平衡調(diào)節(jié)著巨噬細(xì)胞的極化和活性。核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和STAT1激活促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1表型極化，導(dǎo)致細(xì)胞毒性和組織損傷的炎癥性反應(yīng)。而STAT3和STAT6激活導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向M2表型極化，與免疫抑制和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。LPS誘導(dǎo)的Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)4通路激活JAK2/STAT1是巨噬細(xì)胞M1極化的重要途徑[5]。LPS通過誘導(dǎo)干擾素-β發(fā)揮作用，促進(jìn)STAT1-STAT2異二聚體的形成，從而形成IFN刺激基因因子3復(fù)合物，調(diào)節(jié)M1相關(guān)基因的產(chǎn)生。而IFN-γ與STAT1二聚體發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)M1相關(guān)基因[6]。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)-γ和-δ控制M2巨噬細(xì)胞活化和氧化代謝的不同方面。STAT6下游的Krueppel 樣因子4通過抑制NF-κB/缺氧誘導(dǎo)因子-1α依賴的轉(zhuǎn)錄參與巨噬細(xì)胞M2極化。IL-4誘導(dǎo)c-Myc，控制M2相關(guān)基因亞群的表達(dá)，而且還誘導(dǎo)M2極化的IRF-4軸抑制IRF5介導(dǎo)的M1極化。IL-10通過誘導(dǎo)p50-NF-κB二聚體、c-Maf和STAT3活性促進(jìn)M2極化[7]。

1.2.2IRF信號通路 IRF1或IRF2基因敲除可以抑制LPS或IFN-γ刺激對小鼠巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。IRF5在抑制人外周血巨噬細(xì)胞M2相關(guān)標(biāo)志物的同時(shí)促進(jìn)M1極化，IRF6通過抑制PPAR-γ參與小鼠骨髓源的巨噬細(xì)胞M2極化的負(fù)向調(diào)控。IRF4調(diào)節(jié)IL-4誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞M2活化[6]。

1.2.3Notch信號通路 Notch信號通路在巨噬細(xì)胞發(fā)展和激活中有重要作用，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，但其下游信號還不清楚。信號調(diào)節(jié)蛋白α(signal regulatory protein α，SIRPα)可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，而Notch激活通過 Hes家族共抑制因子抑制SIRPα的表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化[8]。miR-148a-3p介導(dǎo)Notch信號促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子和ROS的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1表型極化[9]。

1.2.4PI3K/Akt信號通路 PI3K/Akt信號通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞生存、增殖和遷移，且與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)。TLR4和其他病原體識別受體、細(xì)胞因子和趨化因子以及Fc受體激活PI3K/Akt途徑，進(jìn)而調(diào)節(jié)控制細(xì)胞因子產(chǎn)生的下游信號。激活的PI3KⅠ型磷酸化磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸(PIP2)在質(zhì)膜上生成磷脂酰肌醇3, 4, 5-三磷酸(PIP3)；PIP3進(jìn)一步激活A(yù)kt和雷帕霉素復(fù)合物(mechanistic target of rapamycin complex，mTORC)2的機(jī)制靶點(diǎn)，促進(jìn)mTORC2激活A(yù)kt。激活A(yù)kt,隨后磷酸化和失活結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物1/2，進(jìn)而導(dǎo)致mTORC1的激活。PI3K/Akt通路的激活在TLR刺激的巨噬細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用，是巨噬細(xì)胞中TLR和NF-κB信號的負(fù)調(diào)節(jié)因子。PI3K或Akt激酶的激活或過表達(dá)導(dǎo)致LPS對巨噬細(xì)胞的刺激降低，而TLR激活細(xì)胞中PI3K信號的非特異性化學(xué)抑制，增強(qiáng)了NF-κB的激活和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)表達(dá)，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的反應(yīng)[10]。因此，巨噬細(xì)胞中Akt活性的抑制有利于M1極化，PI3K活化和Akt的激活有利于IL-4誘導(dǎo)的M2活化。Ship是PI3K/Akt信號的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，Ship缺乏的巨噬細(xì)胞有利于M2表型極化，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。PI3K的另一個(gè)負(fù)性調(diào)節(jié)因子，Pten的缺乏，會顯著增強(qiáng)Akt信號，誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的產(chǎn)生[11]。

2 腫瘤中的巨噬細(xì)胞極化

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，與多種癌癥的轉(zhuǎn)移、血管生成，免疫抑制有密切關(guān)系。TAMs只有少量M1，而M2占70%，它們有較低的細(xì)胞毒性，具有免疫抑制作用，有利于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。M2樣TAMs高度浸潤與惡性腫瘤相關(guān)，主要體現(xiàn)在腫瘤侵襲，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中。此外M2樣TAMs還與不良預(yù)后相關(guān)，因此M1密度，M1/M2 比例可作為腫瘤預(yù)后相關(guān)指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。

2.1 肺癌在人早期肺癌中，腫瘤相關(guān)單核/巨噬細(xì)胞系細(xì)胞由典型組織單核細(xì)胞和TAMs組成，其中TAMs存在M1/M2標(biāo)志物共表達(dá)，可抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)。M1通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和衰老，抑制體內(nèi)外血管生成及肺癌細(xì)胞活力和增殖，還可增強(qiáng)肺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，總體上發(fā)揮抗腫瘤作用。而M2表型的亞型M2a、M2c可促進(jìn)肺癌細(xì)胞入侵及生長，總體上發(fā)揮促腫瘤作用。缺氧條件下充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡增加miR-21-5p的釋放促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化，進(jìn)而促進(jìn)肺癌的發(fā)生[12]。因而腫瘤微環(huán)境中M1/M2 平衡與肺癌患者生存率及癌癥進(jìn)展相關(guān)，而M1/M2的基因表達(dá)特征是M1/M2平衡的體現(xiàn)，或可作為肺癌的預(yù)后指標(biāo)。傳統(tǒng)中藥因其有較少的副作用，在肺癌治療中有獨(dú)特優(yōu)勢，其中從黃芪中提取的一種皂苷成分-黃芪甲苷IV，在A549和H1299細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中通過腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)信號通路抑制巨噬細(xì)胞的M2極化，從而抑制肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。這或許可以為中醫(yī)藥抗腫瘤研究提供借鑒及新思路。

2.2 肝癌肝臟是人體主要的代謝器官，是多種惡性腫瘤的主要轉(zhuǎn)移部位。肝內(nèi)TAMs在肝癌轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。腫瘤細(xì)胞來源的Wnt配體可通過Wnt/β-catenin信號刺激TAMs向M2表型極化，從而導(dǎo)致肝癌的生長、轉(zhuǎn)移和免疫抑制[14]。用小鼠肝細(xì)胞株Hepal-6和肝癌細(xì)胞株HepG2與LPS誘導(dǎo)的M1或IL-4誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞共培育的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，lncRNA cox-2通過抑制M2巨噬細(xì)胞的極化從而抑制肝癌細(xì)胞免疫逃逸和腫瘤生長[15]。用抗IL-6抑制IL-6/STAT3信號通路，可以增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞對肝癌細(xì)胞抗腫瘤的作用[16]。由此可見，M2巨噬細(xì)胞對肝癌有促進(jìn)作用，而抑制巨噬細(xì)胞向M2表型極化可抑制肝癌生長與轉(zhuǎn)移。

3 代謝性疾病中的巨噬細(xì)胞極化

M1/M2巨噬細(xì)胞對葡萄糖、氨基酸、鐵和葉酸的代謝有明顯的調(diào)節(jié)作用，且有各自不同的代謝途徑。M1巨噬細(xì)胞代謝以有氧糖酵解、脂肪酸合成，截?cái)嗍饺u酸循環(huán)為特征，M2巨噬細(xì)胞代謝以脂肪酸氧化途徑和氧化三羥酸循環(huán)為特征。在氨基酸代謝中M1巨噬細(xì)胞的特征是iNOS的高表達(dá)，而M2巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的精氨酸酶-1(arginine -1，Arg-1)。代謝性疾病與脂肪組織巨噬細(xì)胞(adipose tissue macrophage，ATMs)數(shù)量和表型的變化有關(guān)。肥胖個(gè)體的ATMs多為M1樣巨噬細(xì)胞，可釋放促炎細(xì)胞因子，直接導(dǎo)致胰島素抵抗或2型糖尿病。反過來，代謝性疾病和胰島素抵抗也可改變巨噬細(xì)胞促炎M1型和抗炎M2型之間的平衡。

3.1 肥胖肥胖是一種代謝疾病，與胰島素抵抗和慢性炎癥相關(guān)，其嚴(yán)重程度與巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。根據(jù)表面標(biāo)志物F4/80、CD11c、CD206/MRC1的差異表達(dá)，可以將ATMs分為M1型和M2型。M1型巨噬細(xì)胞導(dǎo)致胰島素抵抗，M2巨噬細(xì)胞參與組織穩(wěn)態(tài)的維持。瘦及正常體型人巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的抗炎 M2型特異基因，如IL-10和Arg-1，屬于M2表型[17]。肥胖個(gè)體中M1增加，M2向M1轉(zhuǎn)化，M1特異性基因TNF-α和iNOS上調(diào)，導(dǎo)致了胰島素抵抗與炎癥反應(yīng)。而體重減輕與M1型向M2型轉(zhuǎn)變有關(guān)。此外，肥胖引起的胰島素抵抗和慢性炎癥可以進(jìn)一步引發(fā)2型糖尿病。含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5可以通過AMPK磷酸化抑制M1巨噬細(xì)胞極化及炎癥因子釋放，從而減輕高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪組織炎癥和胰島素抵抗[18]。

3.2 糖尿病

3.2.1糖尿病 糖尿病分為1型和2型，其中2型糖尿病占糖尿病患者的95%，慢性組織炎癥是其形成的重要基礎(chǔ)。M1巨噬細(xì)胞可分泌大量的促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6和NO，使慢性炎癥持續(xù)存在，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗，胰腺β細(xì)胞分泌胰島素受損，最終可發(fā)展成糖尿病。M2巨噬細(xì)胞釋放TGF-β1等多種營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞增殖，還可以釋放Wnt配體，從而激活Wnt信號通路，有利于β細(xì)胞復(fù)制，還可以通過IL-10和STAT3的抗炎作用維持胰島素敏感性，進(jìn)而有利于恢復(fù)正常的胰島素分泌，抑制糖尿病的進(jìn)展[19]。C57BL/6小鼠實(shí)驗(yàn)表明，miR-330-5p是糖尿病巨噬細(xì)胞M2極化的調(diào)節(jié)因子，miR-330-5p/Tim-3可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化而減輕胰島素抵抗[20]。因此，誘導(dǎo)胰腺組織巨噬細(xì)胞從促炎M1表型向抗炎M2表型轉(zhuǎn)變可能是阻止糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生一種前景性治療策略。

3.2.2妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠后母體糖代謝異常而首次發(fā)生的糖尿病，對母體胎兒健康均可造成一定程度的威脅。M1多與胰島素抵抗，胰島素分泌異常相關(guān)，而M2與維持母嬰免疫耐受相關(guān)，從而保護(hù)胎兒免受炎癥微環(huán)境的影響。在胎盤巨噬細(xì)胞中，MiR-657與M1標(biāo)志物正相關(guān)，GDM患者胎盤巨噬細(xì)胞高表達(dá)MiR-657以及M1型標(biāo)志物的mRNA 水平，促炎細(xì)胞因子IL-12，TNF-α也升高，而FAM46C是MiR-657的靶點(diǎn)，F(xiàn)AM46C與MiR-657負(fù)相關(guān)。由此表明，MiR-657通過下調(diào)巨噬細(xì)胞中的FAM46C，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1表型極化，從而推動(dòng)GDM的病理進(jìn)程[21]。

3.2.3糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的一種重要的并發(fā)癥，也是終末期腎病主要的病因。巨噬細(xì)胞是通過產(chǎn)生活性氧、細(xì)胞因子和蛋白酶調(diào)節(jié)腎損傷的關(guān)鍵炎性細(xì)胞。M1/M2巨噬細(xì)胞浸潤與DN進(jìn)展密切相關(guān)，M1有利于DN的發(fā)展，而M2起相反作用。DN早期(I+IIa)的M1巨噬細(xì)胞增加，M1/M2巨噬細(xì)胞比例達(dá)到最大值，但在DN晚期(III期)，M2巨噬細(xì)胞增多，M1和M2巨噬細(xì)胞比例處于最低水平[22]。所以M1/M2巨噬細(xì)胞比例失衡是DN的關(guān)鍵，活性維生素D可通過STAT-1/髓系觸發(fā)受體-1途徑抑制巨噬細(xì)胞向M1表型的極化，從而對DN有治療作用[23]。

Fig 2 Macrophage polarization and inflammation

4 炎癥性疾病中的巨噬細(xì)胞極化

4.1 牙周炎牙周炎是影響口腔組織和牙齒結(jié)構(gòu)常見口腔疾病，炎癥是其主要特征。巨噬細(xì)胞在抵御牙周病原體，防治牙周組織損傷中起重要作用，巨噬細(xì)胞的極化也參與了牙周炎的病理。在牙周炎中M1/M2 比例升高，存在牙周膜和血清中的巨噬細(xì)胞由M2表型到M1表型的轉(zhuǎn)變，且M1/M2比例與牙周炎嚴(yán)重程度正相關(guān)。牙周膜干細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，從而促進(jìn)牙周再生[24]。因此，M1向M2轉(zhuǎn)變可能是調(diào)節(jié)牙周損傷的關(guān)鍵機(jī)制。

4.2 骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種低級炎癥反應(yīng)性疾病，滑膜炎癥與關(guān)節(jié)炎環(huán)境是OA發(fā)展的關(guān)鍵因素，而巨噬細(xì)胞是主要的免疫細(xì)胞，因而OA與巨噬細(xì)胞及其極化有重要關(guān)系。在OA中，M1通過釋放炎癥細(xì)胞因子可抑制細(xì)胞的增殖和活性，誘導(dǎo)OA的發(fā)生，而M2有利于細(xì)胞增殖，減輕炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)軟骨再生。間充質(zhì)干細(xì)胞有利于軟骨修復(fù)，抑制巨噬細(xì)胞M1極化，促進(jìn)M2極化。金線蓮苷是金線蓮的特質(zhì)性成分，通過抑制NF-κB/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信號減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞的浸潤，促進(jìn)滑膜巨噬細(xì)胞M2極化，減輕軟骨損傷，對OA有積極的治療作用[25]。膝關(guān)節(jié)OA是OA最常見類型之一，研究表明，膝關(guān)節(jié)OA中M1/M2巨噬細(xì)胞比例存在失衡，且失衡程度與膝關(guān)節(jié)OA嚴(yán)重程度有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)M1/M2巨噬細(xì)胞比值平衡可作為膝關(guān)節(jié)OA的一種新的治療方法。

4.3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，主要影響滑膜、軟骨和骨。滑膜的活化在RA病理中有至關(guān)重要的影響，M1巨噬細(xì)胞主要分泌促炎細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-1，引起關(guān)節(jié)損傷，M2巨噬細(xì)胞釋放大量的抗炎細(xì)胞因子(主要是IL-10和TGF-β)促進(jìn)血管生成、組織重塑和修復(fù)，抑制RA的進(jìn)展。在RA中，滑膜miR-221-3p表達(dá)失調(diào)，通過抑制JAK3/STAT3激活促使M2巨噬細(xì)胞向促炎的M1型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致抗炎反應(yīng)減弱，進(jìn)而M1/M2比率升高，M1占主導(dǎo)，推動(dòng)RA的進(jìn)一步發(fā)展[26]。嗜酸性粒細(xì)胞通過抑制IκB/p38 MAPK信號通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型極化，從而發(fā)揮抗炎作用，有利于RA的恢復(fù)[27]。因此，維持M1/M2平衡對RA的治療有很大的幫助。

5 小結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞是人體重要的固有免疫細(xì)胞，在不同刺激下可極化為不同表型，發(fā)揮不同作用。M1型巨噬細(xì)胞主要起促炎作用，M2型主要起抗炎作用。巨噬細(xì)胞M1/M2動(dòng)態(tài)平衡與多種疾病有重要關(guān)系，且可作為腫瘤等疾病的病理標(biāo)志，但其在不同病理?xiàng)l件下極化的具體機(jī)制尚不明確，仍有待揭示。中醫(yī)藥是我國文化的瑰寶，因其有較少的副作用，具有獨(dú)特優(yōu)勢，越來越成為研究的熱點(diǎn)，明確巨噬細(xì)胞極化在多種疾病尤其是炎癥性疾病中的作用，可為中醫(yī)藥以巨噬細(xì)胞M1/M2表型變化為靶點(diǎn)治療疾病提供重要的理論基礎(chǔ)及臨床依據(jù)。