加味密蒙花方對(duì)糖尿病患者白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后黃斑厚度的影響

許超，宋劍濤

白內(nèi)障術(shù)后黃斑厚度的增加尤其是黃斑囊樣水腫(cystoids macular edema,CME)是白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后常見并發(fā)癥,如果發(fā)生，常嚴(yán)重影響患者術(shù)后視力。而糖尿病是其最常見的致病因素。“密蒙花方”是由全國第四批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師高健生所創(chuàng)，研究顯示加味密蒙花方可以降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體表達(dá)，減少其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的破壞，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接。故本試驗(yàn)期望通過臨床試驗(yàn)研究來觀察和評(píng)價(jià)加味密蒙花方對(duì)糖尿病患者白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年10月—2018年12月在中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院行白內(nèi)障超聲乳化聯(lián)合人工晶體植入手術(shù)治療的糖尿病患者，為避免混雜因素，所有患者均以手術(shù)的第1只眼為觀察對(duì)象。采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究的設(shè)計(jì)方法。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為分入中藥組和對(duì)照組，各組30例（30只眼）。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

中藥組:男17例，女13例;年齡52～80歲，平均(68.3±12.3)歲;糖尿病病程2～10年。對(duì)照組:男18例，女12例;年齡51～78歲，平均(68.9±11.4)歲;糖尿病病程2～9年。二級(jí)核12例(兩組各6例)，三級(jí)核40例（兩組各20例），四級(jí)核8例（兩組各4例）。兩組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議，采用WHO（1999）診斷標(biāo)準(zhǔn)，（1）糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/l(200 mg/dl)或（2）空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）水平≥7.0 mmol/l(126 mg/dl)或（3）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中，2小時(shí)血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/l(200 ng/dl)。白內(nèi)障診斷：散瞳后經(jīng)裂隙燈檢查晶狀體出現(xiàn)明顯混濁伴隨相對(duì)應(yīng)視力下降（矯正視力低于0.6）者確診為白內(nèi)障。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有糖尿病并行白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)患者；（2）白內(nèi)障晶體核硬度為2～4級(jí)；（3）術(shù)前視力低于0.6者；（4）中醫(yī)辨證為氣陰兩虛，即存在神疲乏力、自汗、五心煩熱、腰膝酸軟、便秘等癥狀，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)、脈弦細(xì)。（5）簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）屈光間質(zhì)完全混濁，術(shù)前難以進(jìn)行OCT眼底檢查者；（2）合并有青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、視神經(jīng)疾病等眼底病者；（3）術(shù)前已知有其他原因引起黃斑水腫者；（4）術(shù)前已明確診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者；（5）術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥如后囊破裂、晶狀體皮質(zhì)殘留、玻璃體脫失、人工晶體未能植入等者；（6）合并有嚴(yán)重心腦血管、消化系統(tǒng)疾病和腎功能不全的患者；（7）合并有嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病及精神病患者。

1.3 治療方法

所有病例均由同一位熟練操作的白內(nèi)障手術(shù)醫(yī)師完成。常規(guī)消毒鋪巾、鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，貼膜，開瞼器開瞼，3點(diǎn)位角膜緣內(nèi)0.5 mm處做側(cè)切口，11點(diǎn)位透明角膜緣處做3 mm主切口、黏彈劑注入前房，環(huán)型撕囊(直徑約5～6 mm)，水分離，采用攔截劈核技術(shù)完成超聲乳化術(shù)，吸除皮質(zhì)，囊袋內(nèi)注入粘彈劑，植入人工晶體于囊袋內(nèi)，粘彈劑完全吸除，水密切口。

對(duì)照組：對(duì)照組術(shù)后常規(guī)復(fù)方妥布霉素眼液點(diǎn)術(shù)眼，每日4次，每周遞減1次，共1個(gè)月。

中藥組：對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合加味密蒙花方（黃芪、密蒙花、黃連、肉桂、女貞子、烏梅、益母草、桂枝、茯苓、薏苡仁）口服每日2次，手術(shù)當(dāng)天開始連續(xù)服用中藥免煎顆粒劑（中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院中藥房提供），共服用2周。

1.4 觀察指標(biāo)

所有病例均于手術(shù)前、手術(shù)后1周及1個(gè)月、2個(gè)月檢查下列指標(biāo)。

1.4.1最佳矯正視力 （BCVA）采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)，矯正后經(jīng)LogMAR轉(zhuǎn)換。

1.4.2CRT采用光學(xué)相干斷層掃描儀(optical coherence tomography，OCT)(OCT-4000，德國ZEISS)檢查黃斑中心凹CRT,每次由同一檢查者連續(xù)掃描3次，取平均值。

1.4.3眼壓采用非接觸眼壓計(jì) （CT-80，Topcon公司）測(cè)量患者術(shù)前、術(shù)后眼內(nèi)壓。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)均采用SPSS17.0軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示,組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)完成情況

所有手術(shù)均成功完成，晶狀體植入于囊袋內(nèi)，術(shù)后患者視力均得到不同程度提高。對(duì)照組平均手術(shù)時(shí)間為（600±15）s，中藥組為（605±21）s，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未出現(xiàn)持續(xù)性高眼壓或低眼壓。

2.2 最佳矯正視力（BCVA）

治療前兩組BCVA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1周、1個(gè)月和2個(gè)月，兩組BCVA均比治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；術(shù)后視力，同組不同時(shí)間點(diǎn)之間，及兩組間比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）(表1)。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較（，n=30）

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較（，n=30）

注：* 與同組術(shù)前比較，P＜0.05

2.2 CRT

對(duì)照組CRT變化：術(shù)后CRT較術(shù)前增加，術(shù)后1個(gè)月達(dá)最高，與術(shù)前相比，t1個(gè)月=2.725，P=0.008，t2個(gè)月=2.455，P=0.017。術(shù)后1個(gè)月與術(shù)后1周比較，t=2.215，P=0.031，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

中藥組CRT變化：中藥組各時(shí)間點(diǎn)CRT相互比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

兩組間比較：在術(shù)前及術(shù)后1周，2組間CRT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，術(shù)后1個(gè)月、2個(gè)月時(shí)對(duì)照組較中藥組CRT增厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)（表2）。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)黃斑視網(wǎng)膜中央厚度比較（，n=30）

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)黃斑視網(wǎng)膜中央厚度比較（，n=30）

注：* 與同組術(shù)前比較，P＜0.05

2.3 CME發(fā)生率

對(duì)照組在術(shù)后1周時(shí)出現(xiàn)1例黃斑水腫，至1個(gè)月又出現(xiàn)3例黃斑水腫。在術(shù)后2個(gè)月復(fù)查時(shí)有1例未恢復(fù)。中藥組未出現(xiàn)黃斑水腫。2組比較，用Fisher’s確切概率法計(jì)算，P=0.112，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

白內(nèi)障術(shù)后黃斑厚度增加、黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制包括血-視網(wǎng)膜屏障破壞理論，機(jī)械牽拉理論以及紫外線的作用等。而致病因子包括糖尿病、術(shù)中后囊膜的破裂、玻璃體丟失、虹膜損傷、虹膜嵌頓、虹膜晶體粘連、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜前膜以及視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜血管疾病、心血管疾病等等。其中糖尿病是其最主要的致病因子[1]。目前臨床工作中無論手術(shù)技巧多么高超，手術(shù)儀器多么先進(jìn)，都不能完全避免黃斑水腫的發(fā)生。其多發(fā)生于白內(nèi)障術(shù)后2周至1個(gè)月。國外報(bào)道其發(fā)生率為1%～30%不等，如果經(jīng)FFA（熒光造影）檢查則發(fā)生率更高[2]。

糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后黃斑厚度增加、黃斑水腫的發(fā)生與以下機(jī)制有關(guān)。手術(shù)以及高血糖的刺激，Müller細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放趨化因子（包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1），導(dǎo)致白細(xì)胞停滯、血漿滲出、單核細(xì)胞大量進(jìn)入視網(wǎng)膜內(nèi)，細(xì)胞因子生成增加。同時(shí)白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)中的炎癥反應(yīng),可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)如環(huán)氧化酶釋放,使前列腺素生成增多，進(jìn)而使黃斑中心凹周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張，并使視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞排水功能減退?；颊咝g(shù)后的玻璃體液的VEGF濃度明顯升高，而且VEGF值與黃斑中心厚度線性相關(guān)[3]。而抗VEGF目前已成為治療糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）的一線方法，其療效在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中得以驗(yàn)證[4]。此外細(xì)胞間黏附分子1 (intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1) 是介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮相互黏附的主要黏附分子，在糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期就已出現(xiàn)，破壞血管壁的完整性，導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性升高，是糖尿病視網(wǎng)膜血管滲漏的主要原因[5]。

其余包括白介素6、腫瘤壞死因子-α、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管生成素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，這些炎癥因子都會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接破壞[6]。

高健生教授根據(jù)其長(zhǎng)期防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為糖尿病所致黃斑水腫在發(fā)生發(fā)展過程中，證候逐漸由陰虛向氣陰兩虛，再向陰陽兩虛演變，血瘀證表現(xiàn)也隨之加重[7]，并據(jù)此病因病機(jī)創(chuàng)立密蒙花方，全方由生黃芪、密蒙花、交泰丸（黃連、肉桂）、女貞子、烏梅、益母草組成。密蒙花方重用黃芪一則升清陽；二則補(bǔ)氣生津，散精達(dá)肺；三則益氣健脾生血。密蒙花去目中赤脈，祛翳明目；方中交泰丸則能引火歸源，交通心腎。益母草、女貞子益肝腎陰虛，和血化瘀。烏梅斂虛火，生津止渴[8]。此外，吳正正等[9]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明密蒙花方對(duì)VEGF蛋白磷酸化水平，ICAM-1蛋白表達(dá)均有明確抑制作用。另外，對(duì)于視網(wǎng)膜視神經(jīng)細(xì)胞[10]、視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞[11]均有一定保護(hù)作用。

本實(shí)驗(yàn)采用加味密蒙花方即是在密蒙花方基礎(chǔ)上加桂枝、茯苓、薏苡仁以溫陽利水滲濕。桂枝“取其輕薄而能發(fā)散”，溫通經(jīng)脈、助陽化氣，既加強(qiáng)肉桂溫陽之力，又使陽氣通達(dá)，助陽化氣，氣化則水自行，水行則腫自消；諸藥相配，共奏益氣養(yǎng)陰、溫陽利水之功效，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流通暢，預(yù)防糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后黃斑厚度增加。

綜上所述，糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后黃斑中心凹厚度增加，而圍手術(shù)期服用加味密蒙花可有效減少糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后的黃斑厚度的增加。